Сетевое издание
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕРЦЕПТ- СТАТУСА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Казакова А.А. 1, 2 Парфенюк В.А. 2 Черепанова Е.А. 3
1 Алтайский государственный медицинский университет
2 Алтайский государственный медицинский университет
3 Алтайский государственный медицинский университет
Рак молочной железы занимает 1-е место среди онкологических заболеваний у женщин, а также является 2-й причиной смерти после сердечно-сосудистой патологии. В структуре онкологической заболеваемости женского населения в России рак молочной железы занимает 1-е место, что составило в 2010 г. 20,1 %. В настоящее время для выбора оптимальной лечебной тактики, выбора адекватного лекарственного лечения (антиэстрогены, антроциклиновые антибиотики, Герцептин) следует установить не только стадию рака, гистологический вариант и степень злокачественности, но и обязательно – фенотип. При раке молочной железы наиболее важными прогностическими показателями являются пролиферативная активность, экспрессия эстрогенов и прогестеронов и, безусловно, экспрессия белка HER2. Последняя характеристика, по данным многих исследователей, не только позволяет оценить прогноз болезни, особенно при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах, но и, что особенно важно, включить в лечебный комплекс новый патогенетический препарат «Герцептин» (транстузамаб) – высокоэффективный препарат направленного действия. Высокая эффективность Герцептина обусловлена не только иммуноопосредованной цитотоксичностью, но и непосредственным блокированием пролиферации, стимуляцией апоптоза, антиангиогенной активностью.
иммуногистохимический метод исследования.
Герцептин
рак молочной железы
1. Герцептин – точечный удар по раку молочной железы [Электронный ресурс]. Режим доступа – www.brainspower.ru/929/699 (дата обращения 17.10.15).
2. Ганьшина И.П. Гиперэкспрессия HER-2 и новые возможности терапии рака молочной железы [Электронный ресурс]. Режим доступа – www.pharmateca.ru/ru/archive/article/6250 (дата обращения 05.10.2015).
3. Руководство по интерпретации HER2-статуса рака молочной железы и желудка иммуногистохимическим методом с использованием кроличьих моноклональных антител VENTANA HER2 (4B5) / Под ред. акад. РАМН, проф. Г.А. Франка, док.биол.наук Л.Э. Завалишиной. – 2011. – 31 с.
4. Маммология. Национальное руководство / Под ред. В. П. Харченко, Н. И. Рожковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 328 с.
5. Кулигина Е. Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. – 2010. – Т. 11, № 4. – С. 203-216.
6. Пак Д.Д., Трошенков Е.А., Усов Ф.Н., Петровский Д.А. Современное состояние проблемы использования большого сальника в качестве аутотрансплантата при маммопластике у больных раком молочной железы // Онкохирургия. – 2012. – № 4. – С.63-69.
7. Пак Д.Д., Рассказова Е.А., Данилова Т.В. Подтипы рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной систем. –2012.– № 3-4. – С. 1-10.
8. Yarden Y, Sliwkowski M.X. Untangling the ErbB signaling network. Nature Reviews in // Molecular and Cellular Biology. – 2001. – Vol. – 2. – P. 127–137.
Введение

Рак молочной железы  занимает 1-е место среди онкологических заболеваний у женщин, а также является 2-й причиной смерти после сердечно-сосудистой патологии. В структуре онкологической заболеваемости женского населения в России рак молочной железы занимает 1-е место, что составило в 2010 г. 20,1 %.

Заболеваемость раком молочной железы с каждым годом неуклонно растет на 1-2 %, ежегодно в мире регистрируют более 1 млн. новых случаев, к 2020 г. число заболевших раком молочной железы составит 2 млн. новых случаев [7].

Хирургический метод - как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с лучевой терапией, химио-,  гормонотерапией, таргетной терапией - является основой лечения .

Для диагностики рака молочной железы применяют новые технологии, позволяющие выявлять заболевание на ранней стадии (цифровая маммография, магнитно-резонансная томография молочных желез с контрастированием, эластография). Следует отметить, что в России за последние 10 лет удельный вес I-II стадий рака молочной железы возрос на 10% [6].

Этиология и факторы риска.

Вопросы этиологии рака молочной железы в настоящее время исследованы недостаточно. В отличие от рака лёгкого или рака мочевого пузыря, ни один из канцерогенов окружающей среды не удаётся убедительно связать с провокацией рака молочной железы.

В ряде случаев рак молочной железы предстаёт как классическое наследственное заболевание. Наиболее выраженными генетическими факторами предрасположенности к раку молочной железы исследователи считают гены BRCA1 и BRCA2 [5].

Факторы риска развития рака молочной железы: отсутствие в анамнезе беременностей и родов; курение (особенно, если оно начато в юном возрасте); раннее менархе (до 12 лет); поздняя менопауза (после 55 лет); отягощенный семейный анамнез (онкозаболевания у кровных родственников); больные, леченные по поводу рака женских половых органов; травма молочной железы в анамнезе; ожирение; сахарный диабет; гипертоническая болезнь; злоупотребление алкоголем; употребление экзогенных гормонов - при непрерывном употреблении экзогенных гормонов с целью контрацепции или лечения - более 10 лет.

Симптомы рака молочной железы на ранних стадиях заболевания могут отсутствовать или характеризоваться появлением в молочной железе небольших малочувствительных подвижных масс. Рост опухоли сопровождается нарушением её подвижности, фиксацией, розоватыми или оранжевыми выделениями из соска [4].

Подтипы рака молочной железы.

В конце ХХ века наука позволила внести необходимые коррективы в такой важный критерий прогноза, как гистологический тип опухоли. Стала очевидна значимость стволовых клеток эпителия молочной железы в качестве важной мишени, подвергающейся локальному и системному воздействию уже с самых ранних этапов онкогенеза. Динамизм, присущий молочным железам в ходе беременности, лактации и инволюции, как полагают, имеет своим источником 3 клеточных линии, формируемых на базе стволовых клеток: 1) миоэпителиальные или базальные (наружные) клетки протоков и альвеол; 2) клетки люминальной (внутренней) выстилки протоков; 3) альвеолярные клетки, синтезирующие белки молока.

Стволовые клетки способны к самообновлению и под влиянием гормонов и стромально-эпителиальных взаимодействий могут активно размножаться, дифференцироваться во время беременности особенно в период лактации (чем объясняют защитную/противоопухолевую роль вскармливания) и, напротив, подвергаться апоптозу при инволюции молочных желез.

Оказалось, что часть опухолей происходит из люминального эпителия, окружающего протоково-дольковую единицу, а часть - из базального, находящегося кнаружи от люминального. Более того, в последующем была установлена взаимосвязь происхождения.

Другое достижение основывается на привлечении к анализу так называемого генетического «портретирования» (или профилирования) ткани маммарных карцином. При этом с помощью microarray-анализа комплементарной ДНК в опухолевом материале оценивали экспрессию нескольких тысяч биологически значимых генов, обработка которой привела к выделению нескольких наиболее типичных и различающихся между собой вариантов. Данные подтипы: люминальный А, люминальный В, трижды негативный (ТН) / базальноподобный, НЕR2 и 5-й - «неклассифицируемый». Наиболее благоприятный прогноз и высокие показатели выживаемости оказались при люминальном А подтипе рака молочной железы и чуть хуже при люминальном В (HER2-отрицательном). Агрессивное течение заболевания с быстрым развитием висцеральных метастазов и поражением головного мозга наблюдалось при HER2-сверхэкспрессирующем и ТН рака молочной железы [7].

Клиническое значение молекулярной диагностики рака молочной железы.

HER2 является трансмембранным белком относящимся группе EGFR, и, соответственно, проявляет тирозинкиназную активность. Амплификация гена и соответствующая ей гиперэкспрессия белка HER2 были обнаружены в разных опухолях, включая молочную железу [3]. Гиперэкспрессия HER2/neu в опухолевой клетке коррелирует с рядом неблагоприятных факторов прогноза, а именно: размером опухоли, высокой степенью злокачественности, уменьшением рецепторов эстрогена и прогестерона в опухоли.Для клинициста важно знать, что в результате гиперэкспрессии HER2/neu снижается эффективность химиотерапии и эндокринотерапии тамоксифеном и самое главное - уменьшается безрецидивная и общая выживаемость.Таким образом, взаимосвязь между гиперэкспрессией и/или амплификацией HER2/neu и плохим клиническим прогнозом дает основание рассматривать HER2, как важное звено патогенеза развития рака молочной железы, а также как новую и важную мишень терапии. В результате был синтезирован препарат с принципиально новым механизмом противоопухолевого действия - трастузумаб [Herceptin (Герцептин), Genentech, F. Hoffmann-La Roche] [8].

Герцептин - рекомбинантные гуманизированные анти-моноклональные антитела, которые высоко избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER2/neu. Показано, что при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток человека, которые имеют гиперэкспрессию HER2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия, Герцептин способен вызывать выраженную реакцию антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, специфически направленную на опухолевые клетки, гиперэкспрессирующие HER2 [2].

HER2 статус рака молочной железы позволяет прогнозировать возможную эффективность лечения Герцептином. Данный препарат эффективен только при HER2 - позитивном раке молочной железы и бесполезен при HER2 - негативном. [1].

Идентификация адекватно окрашенных образцов

1. Мембранное окрашивание. Белок HER2 экспрессируется на поверхности клеточной мембраны нормальных и опухолевых клеток молочной железы и при иммуногистохимическом определении выявляется на уровне 3+ в 15-30% случаев инвазивного протокового рака молочной железы [3].

2. Цитоплазматическое окрашивание. Цитоплазматическое окрашивание в отсутствие мембранного указывает, что оно не связано с присутствием мРНК HER2 в клетках рака молочной железы. Наличие только лишь цитоплазматического окрашивания при раке молочной железы не считается клинически значимым.

Оценка типа и интенсивности окрашивания.

Препараты молочной железы должны быть исследованы на предмет обнаружения типа окрашивания и его интенсивности, включая определение полноты окрашивания клеточной мембраны. Окрашивание, которое полностью окружает контур клеточной мембраны, оценивается как 2+ или 3+. Частичное, неполное окрашивание мембраны должно быть оценено как 1+. Цитоплазматическое и/или ядерное окрашивание не является признаком, который расценивается как позитивное окрашивание [3].

При интерпретации пограничных случаев, в которых интенсивность окрашивания является пограничной между «1+» и «2+» или когда одновременно наблюдаются клетки с различным уровнем экспрессии, нужно оценивать промежуточный случай, сопоставляя его со случаями-эталонами однозначной окраски на 1+ и 2 (контрольные препараты).

Заключение.

Таким образом, для эффективного назначения Герцептина больным раком молочной железы необходимо определение герцепт-статуса опухоли иммуногистохимическим методом и применением методов in situ гибридизации при наличии статуса 2+. Использование этих методов требует соответствующего оснащения патологоанатомических отделений и обучения врачей-патологоанатомов методике проведения и оценке результатов исследования. Иммуногистохимическое определение герцепт-статуса возможно только в крупных сертифицированных онкологических учреждениях, а применение методов in situ гибридизации - только в региональных центрах.


Библиографическая ссылка

Казакова А.А., Парфенюк В.А., Черепанова Е.А., Казакова А.А. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕРЦЕПТ- СТАТУСА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Международный студенческий научный вестник. – 2015. – № 6. ;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=14269 (дата обращения: 22.10.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074