Рак молочной железы занимает 1-е место среди онкологических заболеваний у женщин, а также является 2-й причиной смерти после сердечно-сосудистой патологии. В структуре онкологической заболеваемости женского населения в России рак молочной железы занимает 1-е место, что составило в 2010 г. 20,1 %.
Заболеваемость раком молочной железы с каждым годом неуклонно растет на 1-2 %, ежегодно в мире регистрируют более 1 млн. новых случаев, к 2020 г. число заболевших раком молочной железы составит 2 млн. новых случаев [7].
Хирургический метод - как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с лучевой терапией, химио-, гормонотерапией, таргетной терапией - является основой лечения .
Для диагностики рака молочной железы применяют новые технологии, позволяющие выявлять заболевание на ранней стадии (цифровая маммография, магнитно-резонансная томография молочных желез с контрастированием, эластография). Следует отметить, что в России за последние 10 лет удельный вес I-II стадий рака молочной железы возрос на 10% [6].
Этиология и факторы риска.
Вопросы этиологии рака молочной железы в настоящее время исследованы недостаточно. В отличие от рака лёгкого или рака мочевого пузыря, ни один из канцерогенов окружающей среды не удаётся убедительно связать с провокацией рака молочной железы.
В ряде случаев рак молочной железы предстаёт как классическое наследственное заболевание. Наиболее выраженными генетическими факторами предрасположенности к раку молочной железы исследователи считают гены BRCA1 и BRCA2 [5].
Факторы риска развития рака молочной железы: отсутствие в анамнезе беременностей и родов; курение (особенно, если оно начато в юном возрасте); раннее менархе (до 12 лет); поздняя менопауза (после 55 лет); отягощенный семейный анамнез (онкозаболевания у кровных родственников); больные, леченные по поводу рака женских половых органов; травма молочной железы в анамнезе; ожирение; сахарный диабет; гипертоническая болезнь; злоупотребление алкоголем; употребление экзогенных гормонов - при непрерывном употреблении экзогенных гормонов с целью контрацепции или лечения - более 10 лет.
Симптомы рака молочной железы на ранних стадиях заболевания могут отсутствовать или характеризоваться появлением в молочной железе небольших малочувствительных подвижных масс. Рост опухоли сопровождается нарушением её подвижности, фиксацией, розоватыми или оранжевыми выделениями из соска [4].
Подтипы рака молочной железы.
В конце ХХ века наука позволила внести необходимые коррективы в такой важный критерий прогноза, как гистологический тип опухоли. Стала очевидна значимость стволовых клеток эпителия молочной железы в качестве важной мишени, подвергающейся локальному и системному воздействию уже с самых ранних этапов онкогенеза. Динамизм, присущий молочным железам в ходе беременности, лактации и инволюции, как полагают, имеет своим источником 3 клеточных линии, формируемых на базе стволовых клеток: 1) миоэпителиальные или базальные (наружные) клетки протоков и альвеол; 2) клетки люминальной (внутренней) выстилки протоков; 3) альвеолярные клетки, синтезирующие белки молока.
Стволовые клетки способны к самообновлению и под влиянием гормонов и стромально-эпителиальных взаимодействий могут активно размножаться, дифференцироваться во время беременности особенно в период лактации (чем объясняют защитную/противоопухолевую роль вскармливания) и, напротив, подвергаться апоптозу при инволюции молочных желез.
Оказалось, что часть опухолей происходит из люминального эпителия, окружающего протоково-дольковую единицу, а часть - из базального, находящегося кнаружи от люминального. Более того, в последующем была установлена взаимосвязь происхождения.
Другое достижение основывается на привлечении к анализу так называемого генетического «портретирования» (или профилирования) ткани маммарных карцином. При этом с помощью microarray-анализа комплементарной ДНК в опухолевом материале оценивали экспрессию нескольких тысяч биологически значимых генов, обработка которой привела к выделению нескольких наиболее типичных и различающихся между собой вариантов. Данные подтипы: люминальный А, люминальный В, трижды негативный (ТН) / базальноподобный, НЕR2 и 5-й - «неклассифицируемый». Наиболее благоприятный прогноз и высокие показатели выживаемости оказались при люминальном А подтипе рака молочной железы и чуть хуже при люминальном В (HER2-отрицательном). Агрессивное течение заболевания с быстрым развитием висцеральных метастазов и поражением головного мозга наблюдалось при HER2-сверхэкспрессирующем и ТН рака молочной железы [7].
Клиническое значение молекулярной диагностики рака молочной железы.
HER2 является трансмембранным белком относящимся группе EGFR, и, соответственно, проявляет тирозинкиназную активность. Амплификация гена и соответствующая ей гиперэкспрессия белка HER2 были обнаружены в разных опухолях, включая молочную железу [3]. Гиперэкспрессия HER2/neu в опухолевой клетке коррелирует с рядом неблагоприятных факторов прогноза, а именно: размером опухоли, высокой степенью злокачественности, уменьшением рецепторов эстрогена и прогестерона в опухоли.Для клинициста важно знать, что в результате гиперэкспрессии HER2/neu снижается эффективность химиотерапии и эндокринотерапии тамоксифеном и самое главное - уменьшается безрецидивная и общая выживаемость.Таким образом, взаимосвязь между гиперэкспрессией и/или амплификацией HER2/neu и плохим клиническим прогнозом дает основание рассматривать HER2, как важное звено патогенеза развития рака молочной железы, а также как новую и важную мишень терапии. В результате был синтезирован препарат с принципиально новым механизмом противоопухолевого действия - трастузумаб [Herceptin (Герцептин), Genentech, F. Hoffmann-La Roche] [8].
Герцептин - рекомбинантные гуманизированные анти-моноклональные антитела, которые высоко избирательно связываются с внеклеточным доменом рецептора HER2/neu. Показано, что при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток человека, которые имеют гиперэкспрессию HER2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия, Герцептин способен вызывать выраженную реакцию антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, специфически направленную на опухолевые клетки, гиперэкспрессирующие HER2 [2].
HER2 статус рака молочной железы позволяет прогнозировать возможную эффективность лечения Герцептином. Данный препарат эффективен только при HER2 - позитивном раке молочной железы и бесполезен при HER2 - негативном. [1].
Идентификация адекватно окрашенных образцов
1. Мембранное окрашивание. Белок HER2 экспрессируется на поверхности клеточной мембраны нормальных и опухолевых клеток молочной железы и при иммуногистохимическом определении выявляется на уровне 3+ в 15-30% случаев инвазивного протокового рака молочной железы [3].
2. Цитоплазматическое окрашивание. Цитоплазматическое окрашивание в отсутствие мембранного указывает, что оно не связано с присутствием мРНК HER2 в клетках рака молочной железы. Наличие только лишь цитоплазматического окрашивания при раке молочной железы не считается клинически значимым.
Оценка типа и интенсивности окрашивания.
Препараты молочной железы должны быть исследованы на предмет обнаружения типа окрашивания и его интенсивности, включая определение полноты окрашивания клеточной мембраны. Окрашивание, которое полностью окружает контур клеточной мембраны, оценивается как 2+ или 3+. Частичное, неполное окрашивание мембраны должно быть оценено как 1+. Цитоплазматическое и/или ядерное окрашивание не является признаком, который расценивается как позитивное окрашивание [3].
При интерпретации пограничных случаев, в которых интенсивность окрашивания является пограничной между «1+» и «2+» или когда одновременно наблюдаются клетки с различным уровнем экспрессии, нужно оценивать промежуточный случай, сопоставляя его со случаями-эталонами однозначной окраски на 1+ и 2 (контрольные препараты).
Заключение.
Таким образом, для эффективного назначения Герцептина больным раком молочной железы необходимо определение герцепт-статуса опухоли иммуногистохимическим методом и применением методов in situ гибридизации при наличии статуса 2+. Использование этих методов требует соответствующего оснащения патологоанатомических отделений и обучения врачей-патологоанатомов методике проведения и оценке результатов исследования. Иммуногистохимическое определение герцепт-статуса возможно только в крупных сертифицированных онкологических учреждениях, а применение методов in situ гибридизации - только в региональных центрах.