Введение
В организме человека происходит, с одной стороны, постоянная генерация свободных радикалов, с другой – осуществляется действие антиоксидантов.
При нормальных, физиологических условиях в тканях медленно, непрерывно протекают процессы свободнорадикального окисления с образованием активных продуктов – свободных радикалов, реактивных альдегидов и кетонов. В физиологических концентрациях эти метаболиты обусловливают ряд приспособительных реакций, в числе которых:
1. Обновление липидов биологических мембран, модификация их функций [4];
2. Фагоцитоз: макрофаги содержат фермент НАДФН-оксидазу, который генерирует свободные радикалы, осуществляющие окислительную деградацию антигенов белковой природы [7];
3. Активация ферментных систем тканевого дыхания;
4. Повышение устойчивости организма к гипоксии;
5. Нейтрализация повреждающего действия избытка катехоламинов.
В ряде случаев процессы свободнорадикального окисления могут резко усиливаться и приобретать разрушающее действие, проявляющееся:
1. Флюидизацией (увеличение жидкостности) гидрофобной области липидного бислоя мембран;
2. Появлением в гидрофобном хвосте жирной кислоты гидрофильной группы;
3. Распадом веществ с антиоксидантной активностью;
4. Образованием трансмембранных перекисных кластеров;
5. Изменением функциональных свойств мембранных белков;
6. Трансформацией активности ряда мембраносвязанных ферментов и рецепторов [4].
Для поддержания нормального уровня свободнорадикального окисления существуют антиокислительные механизмы. Биохимическую антиоксидантную систему можно разделить на неспецифическую и специфическую. Действие первой связано с предотвращением условий и возможностей утечки электронов из дыхательной цепи митохондрий и генерации активных форм кислорода (АФК). Специфическая же направлена на разрушение АФК и продуктов их превращений и представлена ферментными (супероксиддисмутаза [СОД], каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза) и неферментными (аскорбатная окислительно-восстановительная система, тиолсульфидная система на основе глутатиона, ароматические соединения, витамины Е, Р, флавоноиды, полифенолы, в том числе убихинон) специализированными системами [10].
При патологических состояниях баланс между процессами свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты нарушается: увеличивается концентрация прооксидантов, к которым, в первую очередь, относят АФК (супероксид-анион, синглетный кислород, гидроксильный и алкоксильный радикалы) [2]. Возникает состояние «окислительного, или оксидативного стресса».
Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе ряда актуальных, распространенных в настоящее время, этиологически разных, но метаболически обусловленных заболеваний [3-5].
Сосудистый тонус в условиях окислительного стресса
Регуляция тонуса сосудов обеспечивается посредством продукции различных вазоконстрикторов и вазодилататоров. Главным представителем последних является оксид азота (NO). Также к вазодилататорам, продуцируемым в эндотелии, относится простациклин и брадикинин. Простациклин, взаимодействуя с NO, подавляет агрегацию тромбоцитов. Брадикинин способствует высвобождению NO, простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации, также обладающего сосудорасширяющим эффектом [1].
Продуцируется NO ферментативно NO-синтазой в эндотелиальных клетках из аминокислоты аргинина [6]. Под действием различных медиаторов внутри клетки происходит увеличение содержания ионизированного кальция [1, 2], от которого зависит активность NO-синтазы, опосредованная через кальмодулин [6]. Реакция образования NO осуществляется с участием следующих кофакторов: никотинамидадениндинуклеотидфосфат, флавинадениндинуклеотид, флавинмононуклеотид, тетрагидробиоптерин, гем- и кальмодулин. Недостаток тетрагидробиоптерина является причиной нарушения образования NO и повышения концентрации супероксид-аниона. Даже при нормальной продукции NO при окислительном стрессе происходит скорая его инактивация [1].
В гладкомышечных клетках при инициировании вазодилатации NO превращается в ионы 
(нитриты) и далее в нитраты 
: нитриты при недостатке кислорода вновь могут восстанавливаться в NO [7].
При оксидативном стрессе синтез и функционирование NO изменяются вследствие нескольких механизмов:
1. Окисленные ЛПНП активируют синтез кавеолина-1, подавляющего продукцию NO путем инактивации NO-синтазы;
2. Высокотоксичный радикал супероксид-анион быстро обеспечивает инактивацию NO и разрушение тетрагидробиоптерина [1].
Таким образом, свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию NO эндотелиальными клетками [10].
В эндотелии сосудов синтезируются и сосудосуживающие вещества, в числе которых мощнейший эндотелин-1 и ангиотензин II. В арсенале свойств ангиотензина II следующие: сужение сосудов, прооксидантная, протромбогенная, антифибринолитическая активность; также он способствует выработке провоспалительных и проатерогенных биологически активных соединений. Также ангиотензин II стимулирует превращение эндотелина-1 из его предшественника – большого эндотелина-1 [1, 7].
Активные формы кислорода инициируют синтез эндотелина-1 клетками монослоя эндотелия артерий. Взаимоотношение эндотелина-1 и NO регулируют сами клетки эндотелия посредством биологического принципа обратной связи на уровне аутокринной регуляции. Синтезированный клетками эндотелия NO посредством диффузии достигает гладкомышечных клеток и, поочередно с большой скоростью окисляясь и восстанавливаясь в них по длине сосуда, формирует бегущую волну вазодилатации умеренно сокращенного сосуда. Инициированные NO волны перистальтики следуют одна за другой, но являются кратковременными; действие NO происходит лишь во время его образования. Когда перистальтическая волна завершается, сразу начинается обратное движение межклеточной жидкости по градиенту давления. Чтобы это происходило в меньшей степени, эндотелин-1, действуя постоянно, вызывает умеренное сужение просвета сосуда, тем самым препятствуя обратному току межклеточной среды [7].
Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс
Существенно стимулирует прогрессирование эндотелиальной дисфункции окислительный стресс, при котором в крови накапливается большое количество свободнорадикальных соединений [1].
На сегодняшний день доказано, что эндотелий не пассивный барьер между кровью и тканями, а, по словам Р. Фурчготта и Дж. Завадски, «активный сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями». Однако при острой гипоксии или длительном воздействии различных неблагоприятных факторов наблюдается извращение компенсаторной дилатирующей способности эндотелия вследствие снижения продукции веществ с вазоконстрикторным эффектом (NO и его дериватов) и усиленного синтеза веществ с вазоконстрикторным эффектом (тромбоксан А, эндотелин-1). При этом ожидаемой ответной реакцией клеток эндотелия даже на обычные стимулы является сужение сосудов и пролиферация [8]. Процесс повреждения или гибели эндотелиальных клеток, при котором обнажается субэндотелий с большим количеством коллагена, реализуется при участии мультимерного гликопротеина – фактора фон Виллебранда. Стимуляция эндотелия (окислительный стресс) сопровождается как усилением синтеза этого гликопротеина, так и высвобождением его из эндотелия.
Антиоксидантная защита при артериальной гипертензии
В настоящее время доказано, что начальной реакцией антиоксидантной протекции при различных патологических состояниях является активизация компонентов ферментативной системы, а при продолжительном действии неблагоприятных условий происходит расходование их функциональных возможностей, компенсаторные механизмы в виде синтеза новых ферментных молекул при этом не срабатывают. Так, АФК подавляют активность ферментных антиоксидантов, тормозят активность СОД. СОД осуществляет одну из ключевых функций на первой линии антиоксидантной защиты организма пациентов, страдающих гипертонической болезнью, благодаря своей способности регулировать содержание супероксид-аниона. Из этого следует, что уменьшение накопления первичных продуктов свободнорадикального окисления у пациентов с артериальной гипертензией на начальных этапах процессов липопероксидации обусловлено заметным уменьшением функциональной активности СОД [4, 9].
Следующими необходимыми факторами подавления свободнорадикального окисления назовем взаимосвязанные между собой в функциональном отношении жирорастворимые витамины А и Е [10]. Заметное снижение концентрации токоферола в крови у пациентов было зарегистрировано одновременно с повышением концентрации ретинола. Авторы научных трудов по данной тематике обсуждают возможность изменения активности токоферола, одного из наиболее значимых антиоксидантов в организме человека, за счет участия ретинола в реакциях его восстановления. Стоит сказать, что при этом утилизируются АФК, и в результате предупреждается прогрессирование процессов свободнорадикального окисления в биологических мембранах.
Во введении данной статьи был освещен тот факт, что в нормальных условиях активация регулируемых внутренних процессов свободнорадикального окисления – важный способ обновления компонентов мембраны клетки. Соотношение активности процессов окисления и антирадикальной протекции наряду с тем, что является отражением интенсивности обмена веществ, возможностью адаптации и риском возникновения различных патологий, еще и определяет данные параметры [4]. Интенсификация свободнорадикального окисления может оказывать влияние на структуру и барьерные функции биомембран, приводя к нарушению их адекватного функционирования, что обусловливает необходимость учета антиоксидантной направленности комплексной терапии различных заболеваний.