Микробиота организма человека находится в постоянном взаимодействии с клетками макроорганизма. Такая «надорганизменная» конструкция сформировалась в процессе длительной совместной эволюции предков человека и соответствующих групп микроорганизмов, в силу чего можно наблюдать теснейшую биохимическую взаимосвязь сообщества симбиотических микроорганизмов и человека [2, 9]. Всё это позволяет рассматривать микрофлору человека как важнейший метаболический и регуляторный орган, участвующий в кооперации с клетками хозяина для поддержания биохимического гомеостаза организма.
Общее число микроорганизмов у взрослого человека составляет 1014–1015, что в 10-100 раз превышает численность его собственных клеток, а суммарная биомасса микрофлоры равна 2 кг. Число выявляемых видов микроорганизмов превышает 500. Видовой состав микробиоценоза характеризуется значительным разнообразием, который зависит от микробного профиля окружающей среды, локальных физико-химических характеристик, зон вегетирования микроорганизмов и от состояния макроорганизма в целом. При этом распределение микробиоты в организме человека и ее видовой спектр носят закономерный характер [8].
Показано, что при росте в жидких средах или на поверхности твердого субстрата (как в искусственных, так и естественных условиях) микроорганизмы проявляют выраженную тенденцию к установлению временных или постоянных физических контактов. Морфологически это проявляется в формировании различных по размерам, форме и внутреннему строению колоний, агрегатов и других образований. Существенно, что стремление к объединению в группы является общей закономерностью в мире микроорганизмов: одиночные микробы в виде взвеси в жидкости или, будучи рассеянны по твердой поверхности, как правило, нежизнеспособны. В природе часто наблюдается объединение в пределах одного агрегата нескольких видов метаболически взаимосвязанных микроорганизмов. Такие образования являются своего рода биореакторами с отчетливо выраженной функциональной структурой. В пользу данного представления свидетельствуют такие факты как наличие в биопленках (биоматах) системы каналов, с помощью которых осуществляется водоснабжение, распределение питательных субстратов и удаление продуктов жизнедеятельности микробов.
Необходимо отметить, что микроорганизмы вступают в непосредственные контакты между собой и с клетками эукариот, на которых формируется биопленка. Эти взаимодействия реализуются посредством особых белковых молекул оболочки микробов – адгезинов и соответствующих рецепторов плазмолеммы клеток эпителия. В наружном слое кишечного эпителия микроорганизмы «подстраивают» под себя химическую структуру последнего путем индукции секреции определенных его компонентов бокаловидными клетками. Ключевую роль в процессе играют сигнальные паттерн-распознающие рецепторы в составе плазматической мембраны эпителиоцитов. Исследования последних лет показали, что пространственная разобщенность различных биотопов человеческого организма является относительной [7]. Накопились факты, указывающие на проницаемость слизистых оболочек, для микроорганизмов и их перенос из одного микробного биотопа в другой. Полагают, что для одних микробов этот процесс носит постоянный характер, для других – транзиторный и может усиливаться (провоцироваться) различными факторами [1, 9].
Установлено, что важным фактором интеграции сообществ микроорганизмов являются так называемые «бактериальные феромоны». Последние представляют собой различные по химической природе агенты, продуцируемые микробами и выполняющие сигнальные функции. При этом обмен химическими сигналами происходит как внутри популяции одного вида бактерий, так и между популяциями разных видов микроорганизмов. От обычных продуктов бактериального метаболизма эти вещества отличают такие свойства как высокая биологическая активность и отсутствие необходимости предварительного расщепления для проявления их физиологического эффекта. Показано, что бактериальные феромоны не только принимают участие в регуляции таких жизненно важных функций как размножение, конъюгация, споруляция, продукция антибиотиков, образование биопленок, но и обеспечивают их коллективное поведение. Микробы не атакуют клетки хозяина, не вырабатывают факторы патогенности до тех пор, пока плотность их популяции не достигнет необходимой величины. Именно в этот момент происходит освобождение феромонов из части бактерий, что является сигналом для активации соответствующих биохимических систем у остальных микроорганизмов. Очевидно, что такая тактика поведения микробного сообщества гарантирует успешное развитие инфекционного процесса.
Одним из важных условий интеграции микробных сообществ является метаболическая кооперация. Подразумевается такая организация метаболических взаимоотношений между микроорганизмами разных видов, которая обеспечивает наиболее эффективное использование имеющихся питательных субстратов с наименьшими последствиями в плане изменений физико-химических параметров микросреды. Наглядной иллюстрацией тесных метаболических и функциональных взаимосвязей между членами микробного сообщества может служить «тандем» эубактерий и метаногенных архебактерий кишечника. Дело в том, что одним из побочных продуктов жизнедеятельности эубактерий является водород, который необходим для процесса образования метана архебактериями. В нормальных физиологических условиях между партнерами данного микробного консорциума на базе обратных связей устанавливаются сбалансированные отношения, благодаря чему уровень продукции метана поддерживается на относительно постоянном уровне [14].
Таким образом, рассмотренные факторы в своей совокупности обеспечивают достаточно высокий уровень целостности бактериальных сообществ и обусловливают социальный характер их общих функциональных отправлений (питание, дыхание, выделение), адаптивных перестроек и защитных реакций (коллективный иммунитет). В жизнедеятельности человека микробиота играет важную роль [4, 6]. Так, с помощью микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, осуществляется ферментативное расщепление некоторых пищевых веществ, в первую очередь целлюлозы. Образующиеся при этом (а также в результате действия гидролитических ферментов микробов на углеводные компоненты слизи и гликокаликса плазмолеммы клеток кишечного эпителия) моносахариды подвергаются сбраживанию сахаролитическими анаэробами. Данный процесс сопровождается образованием короткоцепочечных жирных кислот (главным образом, уксусной, пропионовой, масляной), которые эффективно используются в качестве энергетического субстрата клетками кишечного эпителия и некоторыми другими клетками организма (после всасывания в кровеносное русло). Также следует отметить, что благодаря выработке микроорганизмами низкомолекулярных карбоновых кислот поддерживается оптимальное значение рН в полости кишки и в пристеночном слое слизи. При этом выделяется заметное количество тепловой энергии, что дает основание рассматривать толстую кишку как орган теплопродукции. Поскольку всасывание низкомолекулярных карбоновых кислот в кишечнике сопряжено с транспортом ионов натрия, считается, что микробиота играет существенную роль в поддержании ионного гомеостаза организма. Велико значение кишечных микроорганизмов в разрушении избытка пищеварительных ферментов и утилизации желчных кислот и желчных пигментов. Одним из продуктов биотрансформации желчных кислот являются эстрогеноподобные вещества, оказывающие влияние на пролиферацию и дифференцировку эпителиальных и других тканей. Некоторые представители кишечной микробиоты выступают в качестве продуцентов витаминов (витамины группы В, витамины Н, К и др.), антибиотиков и незаменимых аминокислот [15]. Микроорганизмы также принимают непосредственное участие в регуляции газового состава кишечника и других полостных структур организма человека посредством изменения скорости размножения и интенсивности жизнедеятельности эубактерий-продуцентов водорода и использующих его метанобразующих бактерий. Важным процессом является детоксикационная функция микробиоты [12]. Сами микроорганизмы (живые и погибшие), а также негидролизуемые пищевые волокна (целлюлоза и др.) в совокупности формируют сорбент с большой адсорбционной емкостью, который связывает значительную часть токсических веществ экзогенного и эндогенного происхождения (фенолы, меркаптаны, амины и др.) и выводит их из организма с экскрементами. Определенная доля токсинов используется микробиотой для собственных нужд.
Не менее важны биохимические изменения и при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Известно, что уже через несколько часов после контакта лимфоцитов человека с микробными антигенами в иммунокомпетентных клетках повышается скорость гликолиза, синтез белка, РНК, а клетка увеличивается в размерах и входит в С-фазу клеточного цикла. За сутки такая клетка перейдет к стадии деления. С другой стороны, при гнойном перитоните в результате высвобождения микробных эндотоксинов наблюдается стимуляция адренокортикотропной функции гипофиза. При этом в крови повышается концентрация глюкокортикоидов, что тормозит процесс деления лимфоцитов и в конечном итоге развитие иммунного ответа. При инфекции, вызванной ассоциациями микроорганизмов, течение инфекционно-воспалительного процесса, как правило, становится более тяжелым [3, 5]. Показано, что секреция АКТГ увеличивается в 3 раза через 2 часа от начала бактериемии, вызванной Escherichia coli.
Показана причинно-следственная связь между изменениями микрофлоры кишечника и метаболическими нарушениями у человека [10, 13], которая может опосредоваться через обмен важными метаболитами, такими как короткоцепочечеые жирные кислоты (КЖК). Микроорганизмы родов Roseburia, Eubacterium, Bacteroides и Faecalibacterium являются участниками кишечной экосистемы и продуцируют КЖК. 60-90% этих кислот абсорбируется эпителиоцитами. КЖК регулируют энергетическую поддержку эпителиальных клеток, контролируют рН в кишечнике. Изменение метаболизма КЖК ассоциировано с развитием ожирения, диабета 2 типа и колореатальным раком [11].
Кроме КЖК, в обмене между микрофлорой и организмом человека принимают участие желчные кислоты, феноловые и ароматические кислоты, холины, жирные кислоты и фосфолипиды. Первичные желчные кислоты, продуцируемые печенью, подвергаются дегидроксилированию бактериями родов Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium и Bacteroides. Холин, который синтезируется при участии Faecalibacterium prausnitzii и бактерий рода Bifidobacterium, играет ключевую роль в метаболизме липидов человека и в патогенезе заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы.
Заключение. Таким образом, сосуществование эукариотических и прокариотических клеток поддерживается на биохимическом уровне обменом ряда метаболитов, которые обеспечивают формирование симбиотических взаимоотношений и патологических состояний. Изучение взаимодействия микрофлоры с организмом человека с биохимических позиций является перспективным для оптимизации терапевтических мероприятий при метаболических нарушениях, инфекционных и онкологических процессах.