Сетевое издание

Международный студенческий научный вестник

ISSN 2409-529X

Введение

В составе клеток организма человека содержится множество химических веществ, которые можно разделить на две большие группы: органические и неорганические. Последние можно подразделить на макро, микро и ультрамикроэлементы. Одними из эссенциальных микроэлементов являются медь, железо, марганец и молибден. Они входят в состав большого количества ферментов и белков. Медь содержится в органах человека в очень малом количестве. Суточная норма для взрослых составляет 30 мкг\кг, а для детей – 40 мкг\кг. Она содержится в металлосодержащем ферменте- супероксиддисмутазе, который предотвращает отрицательное воздействие свободных радикалов на цитоплазму клеток, в дофамин-β-гидроксилазе, обеспечивая синтез нейромедиаторов, необходимых для проведения нервного импульса в синапсе. Обеспечивает нормальную работу нервной, мочеполовой и пищеварительной систем.

Цель исследования

Целью научной статьи является рассмотрение процессов обмена меди в организме с участием церулоплазмина, и биохимических изменений при накоплении избыточных ионов меди в результате нарушения процессов метаболизма.

Материалы и методы исследования

Медь попадает в организм вместе с пищей и всасывается в кишечнике, где с помощью белка DMT1 попадает в энтероцит и транспортируется в аппарат Гольджи. В аппарате Гольджи при накоплении ионов металла синтезируется фермент АТФаза 7А. Он участвует в выведении меди (с затратой аденозинтрифосфатов) из клетки в общий кровоток в комплексе с альбумином и транскуприном. После чего через воротную вену медь попадает в печень. Через мембрану гепатоцита медь проходит с помощью белка-транспортера Ctrl. Чтобы предотвратить аккумуляцию меди внутри печени активизируются элиминационные механизмы. Фермент АТФаза 7В участвует в образовании активной формы церулоплазмина из апо-церулоплазмина, а также присоединяет медь к белку, высвобождая ее из гепатоцитов с дальнейшей экскрецией с жёлчью [1, с.1254-1259].

Одним из ключевых элементов обмена меди является церулоплазмин- это медьсодержащий α2- гликопротеид, в состав которго входят: аминокислоты, углеводы и ионы меди. Белковая часть молекулы гомологична молекуле фактора V свертывания крови [2, с.180-189]. Углеводная часть состоит из глюкозамина, лактозы, мальтозы, фукозы и сиаловой кислоты. В активных центрах церулоплазмина содержится шесть атомов меди. Они подразделяются на три основные группы: ионы Ⅰ тип имеет четыре лиганда (два атома азота имидазольного кольца гистидина, атом серы цистеина и метионина). Ионы II и Ⅲ типа в качестве лигандов имеют четыре атома азота имидазольных колец гистидина.

Внутри молекулы целуроплазмина ионы меди транспортируются между активными центрами. Выделяют три вида активных центров: Т1Cu- синие, Т2Cu- не синие, Т3Cu- биядерные. Этот процесс протекает в 7 стадий. Вначале происходит восстановление: два синих центра и ион железа +2 восстанавливается до иона железа +3. Далее два электрона от первого Т1Cu и Fe+2 восстанавливают биядерный центр. После чего с оставшегося восставленного синего центра и центр Т3Cu электроны переносятся на центр Т2Cu [2, с 104-108.].

Молекулы церулоплазмина являются главными белками-переносчиками меди в организме. Нарушения, возникающие в этой системе, являются причиной патологических процессов, связанных с накоплением ионов меди в организме и его токсическим действием. Одним из таких нарушений является гепатоцеребральная дистрофия или болезнь Вильсона-Коновалова.

Болезнь Вильсона-Коновалова- тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание. Оно возникает из-за точечной мутации в 13 хромосоме гена ATP7B. Аминокислота гистидин заменяется на глутаминовую кислоту [3, с.81]. Нарушается синтез белка АТФаза 7В, необходимого для связывания меди с церулоплазмином, и выведение меди из организма. Она накапливается в печени, головном мозге, селезенке, почках, роговице, хрусталике глаза и других внутренних органах, нарушая их функционирование и вызывая некротические процессы.

Клинические симптомы заболевания наиболее выражены у гомозиготных носителей мутации. При гетерозиготности клинические симптомы заболевания у индивидуума не проявляются, но они могут проявиться у половины его потомства. Наиболее распространенная форма наследования — это компаундгетерозиготность — наличие различных мутации в гомологичных хромосомах, каждая из которых унаследована от одного из родителей.

Биохимические изменения при болезни Вильсона Коновалова затрагивают каждую клетку организма. Ионы меди фиксируются на мембране эритроцитов, изменяя белково-липидные комплексы, и увеличивают проницаемость мембраны и осмотическую хрупкость. В результате снижается деформируемость эритроцитов, что может привести к гемолизу клеток.

Изменения в почках связаны с отложением меди в проксимальных извитых канальцах, что приводит к повреждению базальных мембран капсулы Шумлянского-Боумена. Затем развивается проксимальная канальцевая дисфункция (синдром Фанкони), проявляющаяся аминоацидурией, глюкозурией, гиперфосфатурией и гиперкальциурией.

Ионы меди также накапливаются в виде кольцеобразных структур вокруг радужки глаз на границе роговицы и склеры. Это Кольцо Кайзера — Флейшера имеет коричневый цвет с зелеными и желтыми оттенками. На ранних стадиях его можно определить при офтальмоскопии, на более поздних стадиях можно определить и невооруженным глазом.

У пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова может встречаться любое поражение печени. Серьезные нарушения возникают в системе образования первичных желчных кислот. Это происходит из-за изменения последовательности синтеза, в результате чего накапливаются промежуточные метаболиты: глициновые и тауриновые конъюгаты, атипичные желчные спирты, сульфатиды и глюкурониды. Данные нарушения наблюдаются при 3β-гидрокси-Δ5 -C27-стероидоксиредуктазной недостаточности. Вторичный метаболитический дефект синтеза желчных кислот называется Синдром Цельвегера, он же будет связан с болезнью пероксисомного биогенеза [4, с. 35–40].

Концентрация ионов меди оказывает большое влияние на работу нервной системы. Ионы металла входят в состав дофамин-β-гидроксилазы, которая участвует в превращение дофамина, аскорбата и кислорода в норэпинефрин, дегидроаскорбат и воду. Также медь предохраняет нейроны от эксайтотоксического действия возбуждающего нейротрансмиттера- глутамата. При заболевании Вильсона-Коновалова, не связанная с церулоплазмином медь является нейротоксичной. Она свободно может проникать через гематоэнцефалический барьер в спинной и головной мозг и вызывать окислительный стресс, связанный с взаимодействием меди с белками Aß и Tau [5, с.44]. Токсическое действие увеличивает окислительные повреждения липидов, белков и ДНК, вызывая нейродегенеративные расстройства, такие как рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера. Избыток меди также нарушает способность клеток микроглии выделять оксид азота, излишки которого смещает редокс-потенциал в прооксидантную сторону. Это приводит к уменьшению скорости ответной реакции нервной системы организма [6, c.1929-1938].

Токсическое действие избытка меди оказывает воздействие на защитные механизмы, которые обеспечивает супероксиддисмутаза – один из основных ферментов антиоксидантной системы. Эта система состоит из металлоферментов, которые можно разделить на две группы: изофермент Сu-СОД и изофермент Zn-СОД. Основная ее роль заключается в регуляции биоактивности монооксида азота, который реагирует с анион-радикалами кислорода с образованием высокотоксичного пероксинитрита, и поддержании их концентрации в клетке на низком уровне. Нарушения в антиоксидантной системе приводят к увеличению образования активного синглетного кислорода, который является наиболее реактогенной формой, от которого нет защитных механизмов в организме [7, с.3-6].

Выводы или заключение

Проведенный анализ литературы показывает, что гомеостаз меди лежит в основе нормального функционирования клеток организма, а нарушения обмена этого элемента влияют на формирование различных патологических состояний. Одним из них является гепатоцеребральная дистрофия или болезнь Вильсона-Коновалова. При этом возникают биохимические изменения, нарушающие работу нервной системы и синтеза желчных кислот, а также ослабляющих антиоксидантную систему защиты организма.

Главная причина заболевания лежит в нарушении синтеза АТФ-азы 7В, которая должна обеспечивать связь и экскрецию меди с церулоплазмином. Это означает, что роль церулоплазмина в метаболизме меди заключается не только своевременного предоставлении меди тканям, но и в выведения ее излишнего количества из клеток.