Сетевое издание

Международный студенческий научный вестник

ISSN 2409-529X

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Высочанская С.О. 1 Халтурина Е.О. 1

---

1 Первый МГМУ им. Сеченова

Введение. Расстройства пищевого поведения (РПП) ‒ это группа психиатрических заболеваний, характеризующаяся дезадаптивными особенностями пищевого поведения и связанными с ними метаболическими нарушениями. Этиология РПП многофакторна, включает как наследственные, так и внешние факторы, среди которых ключевым может являться нарушение микробиома желудочно-кишечного тракта. Микробиом ЖКТ воздействует на метаболизм макроорганизма, регулирует работу иммунной системы, а также влияет на мозг и поведение, что позволяет говорить о регуляторной оси “мозг ‒ ЖКТ ‒ микробиом”. Во многих предыдущих исследованиях показан атипизм состава кишечного микробиома у пациентов с РПП, однако влияние этих изменений на метаболизм и поведение хозяина в настоящий момент остается недостаточно изученным. Цель. Проанализировать и представить имеющиеся к настоящему моменту научные данных и результаты научных и клинических исследований о фактах влияния микробиома ЖКТ на пищевое поведение человека и роли нарушения этого влияния в патогенезе РПП. Методы. Систематический поиск, анализ и составление обзора статей и результатов исследований, посвященных изучению связи микробиома кишечника человека и РПП с использованием системы Pubmed.

Статья в формате PDF

108 KB

микробиом жкт

расстройства пищевого поведения

нервная анорексия

1. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. 5th ed / ed. American Psychiatric Association, American Psychiatric Association. Washington, D.C: American Psychiatric Association, 2013. 947 p.

2. Zipfel S. et al. Anorexia nervosa: aetiology, assessment, and treatment // Lancet Psychiatry. 2015. Vol. 2, № 12. P. 1099–1111.

3. Zipfel S. et al. Long-term prognosis in anorexia nervosa: lessons from a 21-year follow-up study // The Lancet. 2000. Vol. 355, № 9205. P. 721–722.

4. Borgo F. et al. Microbiota in anorexia nervosa: The triangle between bacterial species, metabolites and psychological tests // PloS One. 2017. Vol. 12, № 6. P. e0179739.

5. Kleiman S.C. et al. The Intestinal Microbiota in Acute Anorexia Nervosa and During Renourishment: Relationship to Depression, Anxiety, and Eating Disorder Psychopathology // Psychosom. Med. 2015. Vol. 77, № 9. P. 969–981.

6. Ruusunen A. et al. The gut microbiome in anorexia nervosa: relevance for nutritional rehabilitation // Psychopharmacology (Berl.). 2019. Vol. 236, № 5. P. 1545–1558.

7. Mack I. et al. Weight gain in anorexia nervosa does not ameliorate the faecal microbiota, branched chain fatty acid profiles, and gastrointestinal complaints // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. P. 26752.

8. Ley R.E. et al. Obesity alters gut microbial ecology // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005. Vol. 102, № 31. P. 11070–11075.

9. Morita C. et al. Gut Dysbiosis in Patients with Anorexia Nervosa // PLOS ONE. 2015. Vol. 10, № 12. P. e0145274.

10. Scott K.P. et al. The influence of diet on the gut microbiota // Pharmacol. Res. 2013. Vol. 69, № 1. P. 52–60.

11. Armougom F. et al. Monitoring Bacterial Community of Human Gut Microbiota Reveals an Increase in Lactobacillus in Obese Patients and Methanogens in Anorexic Patients // PLOS ONE. 2009. Vol. 4, № 9. P. e7125.

12. Marcobal A. et al. A refined palate: bacterial consumption of host glycans in the gut // Glycobiology. 2013. Vol. 23, № 9. P. 1038–1046.

13. Ktsoyan Z.A. et al. Systemic Concentrations of Short Chain Fatty Acids Are Elevated in Salmonellosis and Exacerbation of Familial Mediterranean Fever // Front. Microbiol. 2016. Vol. 7.

14. den Besten G. et al. Gut-derived short-chain fatty acids are vividly assimilated into host carbohydrates and lipids // Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2013. Vol. 305, № 12. P. G900–G910.

15. Chassard C. et al. Ruminococcus champanellensis sp. nov., a cellulose-degrading bacterium from human gut microbiota // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2012. Vol. 62, № Pt 1. P. 138–143.

16. Ze X. et al. Ruminococcus bromii is a keystone species for the degradation of resistant starch in the human colon // ISME J. 2012. Vol. 6, № 8. P. 1535–1543.

17. Flint H.J. et al. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut // Gut Microbes. 2012. Vol. 3, № 4. P. 289–306.

18. Mack I. et al. Is the Impact of Starvation on the Gut Microbiota Specific or Unspecific to Anorexia Nervosa? A Narrative Review Based on a Systematic Literature Search // Curr. Neuropharmacol. 2018. Vol. 16, № 8. P. 1131–1149.

19. Wallace R.J., McKain N. Peptidase activity of human colonic bacteria // Anaerobe. 1997. Vol. 3, № 4. P. 251–257.

20. Rasmussen H.S., Holtug K., Mortensen P.B. Degradation of amino acids to short-chain fatty acids in humans. An in vitro study // Scand. J. Gastroenterol. 1988. Vol. 23, № 2. P. 178–182.

21. Hamer H.M. et al. Functional analysis of colonic bacterial metabolism: relevant to health? // Am. J. Physiol. - Gastrointest. Liver Physiol. 2012. Vol. 302, № 1. P. G1–G9.

22. Pimentel M. et al. Methane, a gas produced by enteric bacteria, slows intestinal transit and augments small intestinal contractile activity // Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2006. Vol. 290, № 6. P. G1089–G1095.

23. Geirnaert A. et al. Butyrate-producing bacteria supplemented in vitro to Crohn’s disease patient microbiota increased butyrate production and enhanced intestinal epithelial barrier integrity // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1. P. 1–14.

24. Raevuori A. et al. The Increased Risk for Autoimmune Diseases in Patients with Eating Disorders // PLOS ONE. 2014. Vol. 9, № 8. P. e104845.

25. Tennoune N. et al. Bacterial ClpB heat-shock protein, an antigen-mimetic of the anorexigenic peptide α-MSH, at the origin of eating disorders // Transl. Psychiatry. 2014. Vol. 4, № 10. P. e458–e458.

26. Breton J. et al. Elevated plasma concentrations of bacterial ClpB protein in patients with eating disorders // Int. J. Eat. Disord. 2016. Vol. 49, № 8. P. 805–808.

27. Bravo J.A. et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve // Proc. Natl. Acad. Sci. 2011. Vol. 108, № 38. P. 16050–16055.

Введение

Расстройства пищевого поведения (РПП) ? это группа инвалидизирующих психиатрических заболеваний, характеризующаяся дезадаптивными особенностями пищевого поведения и связанными с ними резко выраженными изменениями массы тела и метаболическими нарушениями. Наиболее распространенными РПП являются нервная анорексия (anorexia neurosa, НА), нервная булимия (bulimia neurosa, НБ) и расстройство психогенного переедания (binge-eating disorder, BED) [1]. Этиология РПП многофакторна, включает как наследственные, так и внешние факторы, среди которых одним из ключевых может являться нарушение микробиома желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Микробиом ЖКТ воздействует на метаболизм и энергетический гомеостаз макроорганизма, регулирует работу иммунной системы, а также влияет на уровень нейротрансмиттеров в нервной системе человека через нервную афферентацию и гуморальную обратную связь ЖКТ с нервной системой. Известно, что микробиом может модулировать как пищевое поведение, так и другие процессы в ЦНС, что позволяет говорить о регуляторной оси “мозг ? ЖКТ ? микробиом”. Этот факт может объяснять коморбидность расстройств пищевого поведения с депрессивным и тревожным расстройствам [2]. Среди всех психиатрических расстройств на РПП приходится наибольшая смертность, и только 50% пациентов удается добиться продолжительной ремиссии [3].

Отклонения состава микробного сообщества при РПП и НА

Нервная анорексия ? одно из расстройств пищевого поведения, связь которого с нарушениями микробиома ЖКТ наиболее полно изучена. Характеризуется резким снижением массы тела и невозможностью набрать целевой вес, а также психиатрическими симптомами (депрессия, страх набрать вес) и нарушениями в работе ЖКТ.

В настоящий момент проведено пять перекрестных и три лонгитюдных исследования изменений микробиома у пациентов с нервной анорексией [4–6]. В одной из работ было выявлено снижение α-разнообразия (мера количества различных видов бактерий в образце) по сравнению с контрольной группой, в то время как в двух других снижение было незначимо. При восстановлении веса у пациентов α-разнообразие значимо увеличилось. β-разнообразие (мера сходства микробиомов между разными пациентами) показывает значимые различия в составе микробиомов между пациентами с НА и контрольной группой, которые присутствовали в меньшей степени и у пациентов после восстановления веса [6,7].

Отличия в видовом составе у пациентов с НА характеризовались сниженным количеством представителей типа Firmicutes и повышенным количеством типа Bacteroidetes. Этот тренд противоположен наблюдаемому у пациентов с ожирением (сниженный уровень Bacteroidetes и пропорционально повышенный уровень Firmicutes) [8]. Показано с достаточной точностью, что уровень представителей типа Bacteroidetes (а именно Bacteroides uniformis) отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) как для пациентов с ожирением, так и для лиц с нормальной или пациентов с низкой массой тела [4]. Этот факт делает ИМТ достаточно точным показателем для оценки уровня дисбиоза, в том числе у пациентов с РПП.

Количественное содержание перерабатывающих углеводы представителей родов Ruminococcus и Roseburia, относимых к типу Firmicutes, у пациентов с НА снижено. И напротив, количество бактерий, ферментирующих белки или отдельные аминокислоты и пептиды, повышено [7,9]. Наибольшее число протеин-ферментирующих бактерий в микробиоме человека относится к роду Bacteroides (особенно B. fragilis) [10]. Они проявляют сильную протеолитическую активность при значениях pH около 6.5 в дистальной части толстой кишки, где практически отсутствуют доступные для ферментирования углеводы. Другие бактерии, среди которых представители родов Peptococcus, Acidaminococcus, Veillonella, некоторые Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, ферментируют свободные аминокислоты [10]. В некоторых образцах от пациентов в процессе восстановления массы тела присутствовала архея Methanobrevibacter smithii, осуществляющая образование метана, и, как считается, имея слабую отрицательную корреляцию с ИМТ, позволяет получать дополнительные калории из пищи [11]. Кроме того, выявляется ещё повышенное количество бактерий (Verrucomicrobia, особенно Akkermansia muciniphila, Bifidobacteria, Anaerotruncus colihominis), деградирующих муцин ? гликопротеин энтероцитов кишечника [7,12].

Отклонения уровня микробных метаболитов при РПП и НА

Кроме характерных для НА различий в представленности отдельных по метаболизму групп бактерий, у пациентов с НА выявляются отклонения в концентрациях метаболитов бактериального происхождения как непосредственно в кишечнике и образцах кала, так и в плазме крови. Эти метаболиты могут быть вовлечены в энергетический обмен макроорганизма и выполнять регуляторную функцию, передавая сигнал в цепи “микробиом ? ЖКТ ? мозг”. Так, у больных с НА выявляются изменения профиля короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), к которым относится ацетат, пропионат и бутират. В норме эти три основные КЦЖК имеют соотношение 3:1:1 в кишечнике [10] и 8:1:1 в плазме крови [13] соответственно. Зафиксированное относительное снижение концентраций бутирата и пропионата позволяет предполагать их включение в метаболизм в периферических тканях. У пациентов с НА часто выявляют снижение концентраций бутирата и пропионата, общая концентрация КЦЖК также снижалась [4,14]. Уровень ацетата как в кишечнике, так и в плазме крови у больных с НА оставался сравнимым с контрольной группой [4,7,14]. У пациентов с НА повышен уровень жирных кислот с разветвленной цепью (ЖКРЦ) (изовалерата и изобутирата) и валерата [7].

Показано, что эти отклонения профиля КЦЖК являются следствием снижения представленности в микробиоме кишечника представителей типа Firmicutes [4,7,11]. Наиболее значимыми для поддержания уровня КЦЖК являются представители родов Ruminococcus, Roseburia и других, которые обладают выраженной ферментативной активностью по отношению к резистентным (неперевариваемым собственными пищеварительными ферментами организма человека) углеводам (резистентный крахмал, некрахмальные полисахариды, олигосахариды) [10]. Для этих бактерий характерна высокая степень специализации на метаболизме определенного субстрата. Ruminococcus champanellensis имеет достаточно значимую целлюлозолитическую активность и участвует в разрушении растительных клеток [15]. Ruminococcus bromii осуществляет ключевую роль в ферментировании резистентного крахмала [16]. Roseburia sp., а именно R. faecis, R. inulinivorans, R. intestinalis и R. hominis, тоже ферментируют сложные углеводы [4,10,17]. Основными продуктами метаболизма резистентных углеводов с участием вышеперечисленных бактерий являются КЦЖК: ацетат, пропионат и бутират, являющиеся важными энергетическими и сигнальными молекулами (см. далее). При продолжительном голодании, например вызванном НА, отсутствует поступление необходимых углеводов для ферментативных реакций, используемых представителями Firmicutes, поэтому их число и концентрации метаболитов (особенно бутирата и пропионата) снижается при НА [18].

Обнаруженное повышение уровней ЖКРЦ у пациентов с НА объясняется увеличением количества ферментирующих белки или деградирующих муцин бактерий (см. выше) [4]. После расщепления белков в дистальном отделе кишечника протеолитическими бактериями (Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Propionibacterium [19]), свободные аминокислоты проходят метаболизм под действием ферментов микробиоты толстого кишечника. Главным путем метаболизма для аминокислот является дезаминирование бактериальными ферментами, в результате чего в зависимости от аминокислоты образуются КЦЖК (ацетат, пропионат или бутират), а также аммиак [20]. Но в случае, если дезаминируемой кислотой является валин, изолейцин или лейцин, продуктом реакции будут соответствующие ЖКРЦ: изобутират, 2-метилбутират или изовалерат [10,21]. При дезаминировании многих аминокислот помимо аммиака образуются другие токсические метаболиты: из ароматических аминокислот образуется индол из триптофана и пара-крезол вместе с другими фенолами ? из тирозин; сероводород ? из серосодержащих аминокислот [10].

Этиологические и патогенетические факторы РПП

Возможные факторы патологических изменений микробиома на развитие НА и других РПП разнообразны. Эти изменения могут как сами инициировать развитие НА, так и происходить в результате предшествующего дефицита калорий, дополнительно усугубляя состояние дисбиоза и расстройства в регуляции пищевого поведения.

• Снижение количества бактерий Ruminococcus sp. и Roseburia sp., ферментирующих неперевариваемые сложные углеводы [15–17]. Продуктами метаболизма неперевариваемых сложных углеводов являются КЦЖК [4,7,17].
• Муцин-разрушающие бактерии (Firmicutes, Verrucomicrobia) часто превышают нормальный уровень при НА. Действуя на муциновый слой кишечника, они повышают его проницаемость для бактерий и их отдельных компонентов. Повышение проницаемости кишечника ведет к запуску воспаления и выработке цитокинов (TNFα, IL1β, IL6, IL8), уровень которых часто повышен при НА, что отрицательно влияет на пищевую мотивацию. Кроме того, существует связь между болезней Крона и НА, в исследовании показана эффективность анти-TNFα терапии болезни Крона для снижения симптомов НА [23,24].
• РПП могут быть связаны с нарушениями передачи сигналов голода или насыщения регуляторными пептидами. Из-за молекулярной мимикрии некоторые белки бактерий могут приводить к образованию антител, связывающихся с этими пептидами.. Выявлено, что антитела к белку ClpB Escherichia coli, являясь кросс-реактивными с пептидом α-MSH, воздействуют на рецепторы меланокортина (MC4R), и таким образом нарушают нормальное пищевое поведение и вызывают психопатологические симптомы, характерные для РПП. Показано, что у многих пациентов с РПП уровень ClpB и антител против него в плазме повышен, могут присутствовать антитела к другим регуляторным пептидам (NPY, грелин, AgRP, лептин) [25,26]
• ЖКРЦ, уровень которых часто повышен при НА, воздействуют на L-клетки ЖКТ, вызывая выделение пептида YY (PYY), который может снижать пищевую мотивацию и вызывать депрессивные симптомы. Кроме того возможна прямая передача нейромодулирующих сигналов через рецепторы блуждающего нерва в ЖКТ различных бактериальных метаболитов (биогенные амины, КЦЖК, эндогенные нейромедиаторы ЦНС), которые оказывают анксиолитическое и нейропротективное действие в ЦНС [14,27]

Заключение

Микробиом и его взаимодействия с организмом человека на всех уровнях играют большое значение в развитии РПП. Описание механизмов этих взаимодействий позволит создать новые комплексные препараты, содержащие представителей нормальной микрофлоры, метаболиты, регуляторные пептиды и другие компоненты, восстанавливающие правильное соотношение видов в микробиоме ЖКТ, что необходимо для установления равновесных динамических отношений в регуляторной оси “мозг ? ЖКТ ? микробиом”.

Библиографическая ссылка