Введение
Расстройства пищевого поведения (РПП) ? это группа инвалидизирующих психиатрических заболеваний, характеризующаяся дезадаптивными особенностями пищевого поведения и связанными с ними резко выраженными изменениями массы тела и метаболическими нарушениями. Наиболее распространенными РПП являются нервная анорексия (anorexia neurosa, НА), нервная булимия (bulimia neurosa, НБ) и расстройство психогенного переедания (binge-eating disorder, BED) [1]. Этиология РПП многофакторна, включает как наследственные, так и внешние факторы, среди которых одним из ключевых может являться нарушение микробиома желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Микробиом ЖКТ воздействует на метаболизм и энергетический гомеостаз макроорганизма, регулирует работу иммунной системы, а также влияет на уровень нейротрансмиттеров в нервной системе человека через нервную афферентацию и гуморальную обратную связь ЖКТ с нервной системой. Известно, что микробиом может модулировать как пищевое поведение, так и другие процессы в ЦНС, что позволяет говорить о регуляторной оси “мозг ? ЖКТ ? микробиом”. Этот факт может объяснять коморбидность расстройств пищевого поведения с депрессивным и тревожным расстройствам [2]. Среди всех психиатрических расстройств на РПП приходится наибольшая смертность, и только 50% пациентов удается добиться продолжительной ремиссии [3].
Отклонения состава микробного сообщества при РПП и НА
Нервная анорексия ? одно из расстройств пищевого поведения, связь которого с нарушениями микробиома ЖКТ наиболее полно изучена. Характеризуется резким снижением массы тела и невозможностью набрать целевой вес, а также психиатрическими симптомами (депрессия, страх набрать вес) и нарушениями в работе ЖКТ.
В настоящий момент проведено пять перекрестных и три лонгитюдных исследования изменений микробиома у пациентов с нервной анорексией [4–6]. В одной из работ было выявлено снижение α-разнообразия (мера количества различных видов бактерий в образце) по сравнению с контрольной группой, в то время как в двух других снижение было незначимо. При восстановлении веса у пациентов α-разнообразие значимо увеличилось. β-разнообразие (мера сходства микробиомов между разными пациентами) показывает значимые различия в составе микробиомов между пациентами с НА и контрольной группой, которые присутствовали в меньшей степени и у пациентов после восстановления веса [6,7].
Отличия в видовом составе у пациентов с НА характеризовались сниженным количеством представителей типа Firmicutes и повышенным количеством типа Bacteroidetes. Этот тренд противоположен наблюдаемому у пациентов с ожирением (сниженный уровень Bacteroidetes и пропорционально повышенный уровень Firmicutes) [8]. Показано с достаточной точностью, что уровень представителей типа Bacteroidetes (а именно Bacteroides uniformis) отрицательно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) как для пациентов с ожирением, так и для лиц с нормальной или пациентов с низкой массой тела [4]. Этот факт делает ИМТ достаточно точным показателем для оценки уровня дисбиоза, в том числе у пациентов с РПП.
Количественное содержание перерабатывающих углеводы представителей родов Ruminococcus и Roseburia, относимых к типу Firmicutes, у пациентов с НА снижено. И напротив, количество бактерий, ферментирующих белки или отдельные аминокислоты и пептиды, повышено [7,9]. Наибольшее число протеин-ферментирующих бактерий в микробиоме человека относится к роду Bacteroides (особенно B. fragilis) [10]. Они проявляют сильную протеолитическую активность при значениях pH около 6.5 в дистальной части толстой кишки, где практически отсутствуют доступные для ферментирования углеводы. Другие бактерии, среди которых представители родов Peptococcus, Acidaminococcus, Veillonella, некоторые Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, ферментируют свободные аминокислоты [10]. В некоторых образцах от пациентов в процессе восстановления массы тела присутствовала архея Methanobrevibacter smithii, осуществляющая образование метана, и, как считается, имея слабую отрицательную корреляцию с ИМТ, позволяет получать дополнительные калории из пищи [11]. Кроме того, выявляется ещё повышенное количество бактерий (Verrucomicrobia, особенно Akkermansia muciniphila, Bifidobacteria, Anaerotruncus colihominis), деградирующих муцин ? гликопротеин энтероцитов кишечника [7,12].
Отклонения уровня микробных метаболитов при РПП и НА
Кроме характерных для НА различий в представленности отдельных по метаболизму групп бактерий, у пациентов с НА выявляются отклонения в концентрациях метаболитов бактериального происхождения как непосредственно в кишечнике и образцах кала, так и в плазме крови. Эти метаболиты могут быть вовлечены в энергетический обмен макроорганизма и выполнять регуляторную функцию, передавая сигнал в цепи “микробиом ? ЖКТ ? мозг”. Так, у больных с НА выявляются изменения профиля короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), к которым относится ацетат, пропионат и бутират. В норме эти три основные КЦЖК имеют соотношение 3:1:1 в кишечнике [10] и 8:1:1 в плазме крови [13] соответственно. Зафиксированное относительное снижение концентраций бутирата и пропионата позволяет предполагать их включение в метаболизм в периферических тканях. У пациентов с НА часто выявляют снижение концентраций бутирата и пропионата, общая концентрация КЦЖК также снижалась [4,14]. Уровень ацетата как в кишечнике, так и в плазме крови у больных с НА оставался сравнимым с контрольной группой [4,7,14]. У пациентов с НА повышен уровень жирных кислот с разветвленной цепью (ЖКРЦ) (изовалерата и изобутирата) и валерата [7].
Показано, что эти отклонения профиля КЦЖК являются следствием снижения представленности в микробиоме кишечника представителей типа Firmicutes [4,7,11]. Наиболее значимыми для поддержания уровня КЦЖК являются представители родов Ruminococcus, Roseburia и других, которые обладают выраженной ферментативной активностью по отношению к резистентным (неперевариваемым собственными пищеварительными ферментами организма человека) углеводам (резистентный крахмал, некрахмальные полисахариды, олигосахариды) [10]. Для этих бактерий характерна высокая степень специализации на метаболизме определенного субстрата. Ruminococcus champanellensis имеет достаточно значимую целлюлозолитическую активность и участвует в разрушении растительных клеток [15]. Ruminococcus bromii осуществляет ключевую роль в ферментировании резистентного крахмала [16]. Roseburia sp., а именно R. faecis, R. inulinivorans, R. intestinalis и R. hominis, тоже ферментируют сложные углеводы [4,10,17]. Основными продуктами метаболизма резистентных углеводов с участием вышеперечисленных бактерий являются КЦЖК: ацетат, пропионат и бутират, являющиеся важными энергетическими и сигнальными молекулами (см. далее). При продолжительном голодании, например вызванном НА, отсутствует поступление необходимых углеводов для ферментативных реакций, используемых представителями Firmicutes, поэтому их число и концентрации метаболитов (особенно бутирата и пропионата) снижается при НА [18].
Обнаруженное повышение уровней ЖКРЦ у пациентов с НА объясняется увеличением количества ферментирующих белки или деградирующих муцин бактерий (см. выше) [4]. После расщепления белков в дистальном отделе кишечника протеолитическими бактериями (Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens, Propionibacterium [19]), свободные аминокислоты проходят метаболизм под действием ферментов микробиоты толстого кишечника. Главным путем метаболизма для аминокислот является дезаминирование бактериальными ферментами, в результате чего в зависимости от аминокислоты образуются КЦЖК (ацетат, пропионат или бутират), а также аммиак [20]. Но в случае, если дезаминируемой кислотой является валин, изолейцин или лейцин, продуктом реакции будут соответствующие ЖКРЦ: изобутират, 2-метилбутират или изовалерат [10,21]. При дезаминировании многих аминокислот помимо аммиака образуются другие токсические метаболиты: из ароматических аминокислот образуется индол из триптофана и пара-крезол вместе с другими фенолами ? из тирозин; сероводород ? из серосодержащих аминокислот [10].
Этиологические и патогенетические факторы РПП
Возможные факторы патологических изменений микробиома на развитие НА и других РПП разнообразны. Эти изменения могут как сами инициировать развитие НА, так и происходить в результате предшествующего дефицита калорий, дополнительно усугубляя состояние дисбиоза и расстройства в регуляции пищевого поведения.
- Снижение количества бактерий Ruminococcus sp. и Roseburia sp., ферментирующих неперевариваемые сложные углеводы [15–17]. Продуктами метаболизма неперевариваемых сложных углеводов являются КЦЖК [4,7,17].
- Муцин-разрушающие бактерии (Firmicutes, Verrucomicrobia) часто превышают нормальный уровень при НА. Действуя на муциновый слой кишечника, они повышают его проницаемость для бактерий и их отдельных компонентов. Повышение проницаемости кишечника ведет к запуску воспаления и выработке цитокинов (TNFα, IL1β, IL6, IL8), уровень которых часто повышен при НА, что отрицательно влияет на пищевую мотивацию. Кроме того, существует связь между болезней Крона и НА, в исследовании показана эффективность анти-TNFα терапии болезни Крона для снижения симптомов НА [23,24].
- РПП могут быть связаны с нарушениями передачи сигналов голода или насыщения регуляторными пептидами. Из-за молекулярной мимикрии некоторые белки бактерий могут приводить к образованию антител, связывающихся с этими пептидами.. Выявлено, что антитела к белку ClpB Escherichia coli, являясь кросс-реактивными с пептидом α-MSH, воздействуют на рецепторы меланокортина (MC4R), и таким образом нарушают нормальное пищевое поведение и вызывают психопатологические симптомы, характерные для РПП. Показано, что у многих пациентов с РПП уровень ClpB и антител против него в плазме повышен, могут присутствовать антитела к другим регуляторным пептидам (NPY, грелин, AgRP, лептин) [25,26]
- ЖКРЦ, уровень которых часто повышен при НА, воздействуют на L-клетки ЖКТ, вызывая выделение пептида YY (PYY), который может снижать пищевую мотивацию и вызывать депрессивные симптомы. Кроме того возможна прямая передача нейромодулирующих сигналов через рецепторы блуждающего нерва в ЖКТ различных бактериальных метаболитов (биогенные амины, КЦЖК, эндогенные нейромедиаторы ЦНС), которые оказывают анксиолитическое и нейропротективное действие в ЦНС [14,27]
Заключение
Микробиом и его взаимодействия с организмом человека на всех уровнях играют большое значение в развитии РПП. Описание механизмов этих взаимодействий позволит создать новые комплексные препараты, содержащие представителей нормальной микрофлоры, метаболиты, регуляторные пептиды и другие компоненты, восстанавливающие правильное соотношение видов в микробиоме ЖКТ, что необходимо для установления равновесных динамических отношений в регуляторной оси “мозг ? ЖКТ ? микробиом”.