Понятие эпителиально-мезенхимального перехода
Во время эмбрионального развития эпителиальные клетки претерпевают значительные изменения в своих свойствах, например, - приобретают подвижность для последующей миграции. Данный процесс функциональных и фенотипических изменений клеточной полярности и дифференциального статуса именуется эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП).
В дополнение к эмбриональному развитию ЭМП - фундаментальная составляющая физиологических процессов созревания стволовых клеток и заживления ран [7].
Во время ЭМП базальные эпителиальные клетки теряют свой «эпителиальный фенотип» (исчезает апикально-базальная полярность). Экспрессия эпителиальных маркеров (Е-кадгерина) существенно падает, а мезенхимальных маркеров (виментина) повышается. Кроме того, клетки обретают способность к миграции и инвазии, становятся резистентными к апоптозу, увеличивают секрецию деградативных ферментов, лизирующих окружающий внеклеточный матрикс. Эти характерные изменения во время эмбрионального развития были названы «ЭМП Тип 1», в ходе которого клеточный фенотип максимально приближен к мезенхимальному, однако данные изменения кратковременны: происходит реверсия фенотипа с формированием вторичного эпителия. «Тип 2 ЭМП» описывает изменения во время воспаления и фиброза, которые могут быть как частичными, так и полными; ЭМП в данном случае долговременен и зачастую приводит к патологическим последствиям [2].
ЭМП при онкогенезе
В отличие от тонких и хорошо контролируемых изменений, наблюдаемых при других типах ЭМП, ЭМП в контексте онкогенеза является агрессивным и неконтролируемым явлением. Опухолевые клетки были охарактеризованы как подвергающиеся «типу III ЭМП» [8]. Некоторые отличия типа III обусловлены аномальной экспрессией онкогенов и отсутствием генов-супрессоров опухолей в качестве фона в неопластических клетках, что и вызывает последующую активацию программы эпителиально-мезенхимального перехода [2]. Учитывая гетерогенность и нестабильный генетический фон опухолевых клеток, неудивительно, что в типе III ЭМП клеточная пластичность часто сопровождается изменением когорты маркеров ЭМП, которые могут различаться среди типов опухолевых клеток и путей ЭМП.
В настоящее время процесс ЭМП включает взаимодействие между несколькими различными уровнями регуляции. Хотя многие структурные белки представляют собой характерный «маркерный профиль» ЭМП, экспрессия этих молекул также опосредуется факторами транскрипции и трансляции, альтернативного сплайсинга [2,4,7]. Ниже мы кратко рассмотрим некоторые из этих ключевых признаков ЭМП.
Маркеры ЭМП
Молекулярные факторы ЕМТ можно разделить на 3 категории: индукторы, регуляторы и эффекторы. Индукторы являются факторами роста и рецепторами, которые первоначально сигнализируют о переходе; регуляторы представлены факторами транскрипции; и эффекторы - это белки, отвечающие за конечную форму клетки, ее способность к инвазии [8]. Молекулярная программа ЭМП является пластичной и может подвергнуться регрессу для возвращения к эпителиальному фенотипу - данный процесс именуется мезенхимально-эпителиальным переходом (МЭП).
Индукторы ЭМП
Трансформированные эпителиальные клетки (часто генетически мутированные) выделяют аутокринные факторы роста, такие как EGF, HGF, FGF и TGFβ, которые поддерживают их постоянную пролиферацию. Эти факторы роста связываются с соответствующими рецепторными тирозинкиназами, чтобы индуцировать ЭМП с последующими инвазией и миграцией. TGFβ является наиболее хорошо изученным и мощным индуктором ЭМП [6].
По мере роста опухоли ее центр становится гипоксичным, что стимулирует выброс ангиогенных медиаторов, включая VEGF, IGF, TGFβ, HGF, FGF, которые индуцируют «опухолевый» ЭМП [5]. Эти мезенхимальные изменения в морфологии опухолей, по-видимому, являются адаптивной стратегией выхода из враждебной гипоксической среды опухоли. Тумор-индуцированное воспаление приводит к появлению иммунных клеток, которые выделяют цитокины, такие как TNFα, IFNγ, IL6 и IL1β.
Хронические воспалительные медиаторы повышают экспрессию транскрипционных факторов, таких как snail и ZEB-протеин (гомеобокс 1, связывающий Е-бокс цинкового пальца), которые подавляют эпителиальный фенотип и способствуют развитию фиброза, «опухолевому» ЭМП и метастазированию [6].
Регуляторы ЭМП
Был описан ряд факторов транскрипции, которые приводят к переходу в мезенхимальное состояние, и многие из них действуют путем подавления эпителиальных генов. Snail (SNAI1), Slug (SNAI2), ZEB1 и ZEB2 связываются непосредственно с промотором E-кадгерина, чтобы подавить транскрипцию. Другие факторы транскрипции, такие как Twist, могут подавлять Е-кадгерин косвенно. В TGFβ-управляемом ЭМП транскрипционные факторы, такие как SMAD и BMP, могут инициировать многие изменения, связанные с ЭМП. HIF1α является мощным двигателем ЭМП во время гипоксии. Помимо этих классических регуляторов ЭМП, имеются новые семейства факторов транскрипции, включая белки GATA, SOX и FOX, которые регулируют состояние клетки: ее дифференциацию, полярность для дальнейшего эпителиально-мезенхимального перехода [10]. Наконец, микроРНК, хоть и не являются факторами транскрипции, могут снижать экспрессию генов и тем самым регулировать ЭМП [9].
Эффекторы ЭМП
ЭМП включает в себя изменения в уровнях и локализациях многих белковых компонентов в межклеточных соединениях (десмосомах, гемидесмосомах и т.д.).
Перестройка белков на поверхности клетки, а также промежуточных филаментов цитоскелета, таких как виментин и кератины, влияет на изменение общей формы и поведения клеток: переход из устойчивого конгломерата в отдельные, веретенообразные подвижные мезенхимальные клетки [3].
Помимо потери межклеточных контактов, мезенхимальная опухолевая клетка также должна быть способна проникать через межклеточный матрикс и базальную мембрану в кровеносный капилляр, чтобы получить возможность метастазировать в другие органы и ткани. Таким образом, процесс ЭМП активирует многие ферменты, включая коллагеназы (MMP2, MMP9), что и способствует проникновению опухолевых клеток в кровеносное русло [6]. Как правило, когда эпителиальные клетки теряют связь с матрицей и выходят в кровоток, они становятся восприимчивыми к специфическому типу апоптоза - аноикису. Мезенхимальноподобные клетки защищены от данной «клеточной смерти» посредством нескольких сигнальных механизмов, включая пути PI3K / AKT, NF-κB, Wnt / β-catenin и p53 / p63. Кроме того, ЭМП повышает резистентность к лекарственным средствам и блокирует иммунный контроль, что также способствует метастазированию [5].
Опухолевая миграция и метастазирование
Опухолевые клетки демонстрируют значительную пластичность и гетерогенность.
Эпителиально-мезенхимальный переход представляет собой один из подтипов инвазивного поведения клеток опухоли. Фридль и Вольф дополнительно классифицировали миграцию клеток на две категории: «движение отдельных клеток» и «движение группы клеток» [1]. Одиночное клеточное движение описывает, как мезенхимальноподобные опухолевые клетки движутся друг за дружкой, высвобождая протеолитические ферменты направленным образом и сокращаясь с помощью пучков актомиозина.
Однако другие одиночные опухолевые клетки демонстрируют менее мезенхимальный фенотип и маркерный профиль. Этот тип миграции называется «амебоидом» и может включать клетки, которые «более эпителиальные» по своим характеристкам или, по меньшей мере, осуществившие неполный ЭМП. На самом деле опухолевые клетки невероятно мобильны и могут быстро переходить между мезенхимальной и амебоидной миграцией.
Карциномы (особенно рак молочной и предстательной желез), как правило, метастазируют путем миграции группы клеток [1]. Эти опухолевые клетки теряют часть своих молекул адгезии, но сохраняют межклеточные соединения (такие как E-кадгерин); поэтому они более эпителиальны по внешнему виду и могут быть классифицированы как частично подвергшиеся ЭМП. Исследования с использованием клеток опухоли предстательной железы человека показали, что высокоинвазивная клеточная линия DU145-LN4 имеет эпителиальную морфологию и в форме кластера опухолевых клеток метастазирует в лимфатические сосуды [1].
Коллективная миграция опухолевых клеток может преобразовываться в движение отдельных мезенхимальных клеток через сигнализацию TGFβ . Кроме того, ингибирование передачи сигналов TGFβ может направлять клетки обратно к коллективному движению [8]. Важно отметить, что опухолевые клетки, ограниченные коллективной инвазией, способны к лимфатическому распространению, но не к метастазированию по крови [1]. Эти результаты показывают, что метастазирование лимфогенным путем не требует эпителиально-мезенхимального перехода.
Заключение
Метастазирование представляет собой сложный, ступенчатый процесс с многоуровневой системой регуляции. Огромную роль в этом играет эпителиально-мезенхимальный переход как индуктор опухолевой прогрессии, приводящий к появлению фенотипов клеток, способных к метастазированию. Более того, ЭМП позволяет клеткам опухоли переключаться между состоянием мезенхимальной единицы и состоянием более дифференцированной, способной к быстрой пролиферации эпителиальной клетки, тем самым, демонстрируя опухолевую неоднородность. Эпителиально-мезенхимальный переход позволяет клетке находиться в промежуточном мезенхимальном состоянии, проявляя различные вариации эпителиальных и мезенхимальных признаков. Кроме того, ЭМП посредством активации ряда сигнальных путей усиливает резистентность онкоклеток к лекарственным средствам и иммунным механизмам противоопухолевой системы организма. Перечисленные факты объясняют, почему программа эпителиально-мезенхимального перехода все чаще привлекает внимание тех, кто участвует в поиске новых диагностических и терапевтических окон в лечении эпителиальных опухолей.
Библиографическая ссылка
Кузнецова В.В., Игушева Н.А. ПОНЯТИЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА, ЕГО РОЛЬ В МЕТАСТАЗИРОВАНИИ ОПУХОЛЕЙ // Международный студенческий научный вестник. – 2018. – № 4-2. ;URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=18512 (дата обращения: 21.11.2024).