Известно, что гетероциклические соединения обладают противомикробной, противовоспалительной, противосудорожной и другими видами биологической активности [1]. Синтез новых гетероциклических систем является одной из актуальных прикладных задач органической химии.
Источником для большого числа биологически активных гетероциклов являются реакции 1,3,4,6-тетракарбонильных систем с различными нуклеофильными агентами [2]. Среди тетракарбонилов особый интерес представляет 1,6 – диарил – 3,4 – дигидрокси – 2,4 – гексадиен – 1,6-дион, в растворе имеющий смесь таутомерных форм (Ix, Iy, Iz) (рис.1)
Структура его имеет сходство с природным поликарбонилом – халконом, обладающим широкой биологической активностью [3].
Cхема 1. Таутомерные формы 1,6 – диарил – 3,4 – дигидрокси – 2,4 – гексадиен – 1,6 – диона (Ix,Iy,Iz)
Реакция 1,6 – диарил – 3,4 – дигидрокси – 2,4 – гексадиен – 1,6 – диона с арилиденариламинами (основаниями Шиффа) в среде протофильных растворителей приводит к 6 – арилзамещенным – 4 –бензоилацетил – 4 – гидрокси– 5,6 – дигидро– 4Н – 1,3 – оксазинам (рис.2), которые представляют собой кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые в бензоле, толуоле, диметилсульфоксиде [4].
Cхема 2. Таутомерные формы 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов
Исследования свободно-радикального окисления доказали, что пул свободных радикалов возникает в состоянии гипоксии и последующей реперфузии. В последствии эти процессы приводят к дефициту антиоксидантной системы.
Важным фактором антиоксидантов является их антигипоксическая активность. Значительная часть антиоксидантов повышает устойчивость клеток и тканей к гипоксии, что делает поиск антиоксидантов и антигипоксантов актуальным.
Известным препаратом – антиоксидантом с антигипоксическими активностью является мексидол.
Действующим веществом в препарате «Мексидол» выступает этилметилгидроксипиридина сукцинат (производство «Фармасофт»). Мексидол является современным высокоэффективным антиоксидантом и антигипоксантом прямого действия. Он ингибирует свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов, мембраностабилизирующее действие, повышает содержание полярных фракций липидов, оказывает гиполипидемическое действие, уменьшая уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, снижает соотношение холестерин/фосфолипиды.
Мексидол улучшает энергосинтезирующую функцию митохондрий, тем самым стабилизируя энергообмен клетки и стимулируя прямое окисление глюкозы по пентозофосфатному шунту, повышая уровень восстановленных нуклеотидов (НАДФН) и тем самым усиливает антиоксидантную защиту клетки, стабилизируя уровень эндогенных антиоксидантов.
Мексидол ингибирует синтез тромбоксанов, лейкотриенов (маркеров эндогенной метаболической интоксикации или синдрома системного воспалительного ответа – ССВО) и улучшает реологические свойства крови. Являясь «ловушкой» для свободных радикалов, Мексидол способствует повышению активности антиоксидантных ферментов, в частности, супероксиддисмутазы [5].
Мексидол оказывает выраженное антигипоксическое и противоишемическое действие. Показано, что в присутствии Мексидола происходит активация сукцинатоксидазного пути окисления, который в условиях ограничения основного НАД-зависимого окисления на ранних стадиях гипоксии позволяет сохранить в митохондриях определенный уровень окислительного фосфорилирования. Активация сукцинатоксигеназного пути окисления при гипоксии способствует повышению резистентности клеток к дефициту кислорода и определяет механизм его антигипоксического действия.
Таким образом, механизм действия Мексидола определяют, прежде всего, его антиоксидантные и антигипоксантные свойства. Кроме того, Мексидол уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром воспалении, обладает противовоспалительным и бактерицидным действием, ингибирует протеазы, усиливает дренажную функцию лимфатической системы, усиливает микроциркуляцию, стимулирует репаративно-регенеративные процессы, а также оказывает иммунотропное действие.
Время достижения максимальной концентрации в плазме крови приблизительно составляет 30 минут.
В настоящее время Мексидол широко используют в психиатрической и неврологической практике (при острых нарушениях мозгового кровообращения, черепно-мозговых травмах, эпилепсии, алкогольном абстинентном синдромом, острых интоксикациях нейролептиками и др.).
Антигипоксическая активность 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов изучалась на модели гемической, а также на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией [6].
Исследование антигипоксической активности проводили на белых мышах – самцах массой 18-20 г, содержащихся в стандартных условиях вивария.
Острую гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением гемоглобинообразователя нитрита натрия в дозе 100 мг/кг.
Антигипоксическая активность 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов (IIa-e)
Соединения |
R1 |
R2 |
Нормобарическая гипоксия, t, мин. |
Прирост времени жизни, % |
IIa |
C6H5 |
C6H5 |
22,3±0,60 |
19,0±0,74 ⃰ |
IIб |
p-CH3C6H4 |
C6H5 |
20,8±1,41 |
18,7±0,91 |
IIв |
p-CH3C6H4 |
p-CH3ОC6H4 |
30,6±4,64 ⃰ |
25,7±1,22⃰ |
IIг |
p-NO2C6H4 |
p-NO2C6H4 |
25,7±1,98 ⃰ |
18,7±1,36 |
IIд |
p-CH3C6H4 |
p-BrC6H4 |
23,5±0,75 |
19,5±1,14⃰ |
IIе |
p-CH3OC6H4 |
p-BrC6H4 |
22,0±1,02 |
17,3±0,98⃰ |
2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (100 мг/кг) |
- |
- |
21,5±0,49 |
5,9±1,02 |
Р-р 0,9% NaCl (контроль) |
- |
- |
20,3±0,92 |
0,0 |
⃰ Изменения показателей статистически значимы (p>0,05) относительно контроля
Исследуемые соединения в дозе 100 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с изотоническим раствором хлорида натрия за 30 минут до начала эксперимента. В качестве эталона сравнения использовали лекарственный препарат мексидол в дозе 100 мг/кг. Считали время жизни мышей (в минутах).
Острую экзогенную нормобарическую гипоксию вызывали методом размещения лабораторных животных в банки равного объема и формы с герметично закрывающимися крышками и объемом 250 мл. Отсчет времени проводили с момента герметизации банок. Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем (таблица)[6].
Наиболее значимым увеличение продолжительности жизни мышей у соединения с метокси- и метильным заместителем. Исследования показали, что среди 3-замещенных-3-гидрокси-6-фенил-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазинов поиск соединений с антигипоксической активностью является актуальным.
Библиографическая ссылка
Зыкова С.С., Балыбердин А.О., Шарапова Ю.С. 3-ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н-1,3-ОКСАЗИНЫ – ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ОБЪЕКТЫ ДЛЯ ПОИСКА АНТИГИПОКСАНТОВ // Международный студенческий научный вестник. – 2015. – № 2-3. ;URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=12351 (дата обращения: 04.10.2024).