Введение
Ангиогенин [ANG] - белок из группы рибонуклеаз. В нормальной физиологии его основная роль заключается в стимуляции пролиферации, миграции и организации эндотелиальных и гладкомышечных сосудистых клеток [1]. Механизм действия ANG реализуется через четыре пути: стимуляция деградации базальной мембраны, активация сигнальной трансдукции, ядерная транслокация и рибонуклеазная активность [2]. Ангиогенин является одним из первичных ангиогенных факторов наряду с VEGF и ангиопоэтинами. Однако зная, что сайтом связывания ANG является α-актин [3], присутствующий в гликокаликсе многих других клеток организма [4, 5], следует предположить активное участие ангиогенина в патогенезе различных заболеваний. Целью данной работы является обзор актуальных научных данных о роли, которую играет ангиогенин в патологических процессах.
Материалы и методы
Был осуществлен поиск по ключевым словам “angiogenin”, “angiogenin + disease” с использованием баз данных PubMed, Embase, CochraneLibrary. Материалы отбирались за период с 2019 по 2024 год. Было обнаружено 256 работ по ключевым словам. Из них были отобраны материалы, отвечающие следующим критериям:
● Патологический рассматривается на молекулярном уровне.
● Изучается роль ангиогенина в этом патологическом процессе на примере конкретного заболевания.
● Авторами проведено самостоятельное исследование.
По критериям было отобрано 11 материалов.
Результаты
Ангиогенин - опухолевый маркер
Идея исследования ангиогенина как маркера онкопроцессов существует с 1990-х годов. В самых первых исследованиях было обнаружена его оверэкспрессия в различных злокачественных опухолях [6]. Современные исследования более глубоко подходят к данной проблеме.
В исследовании рака мочевого пузыря авторы рассматривали связь между IL-13, имеющим изученную канцерогенную активность [7], и ангиогенином [8]. Результат исследования показал, что более высокий уровень провоспалительного IL-13 коррелировал с более низким уровнем ANG. Патогенетической основой этого результата является прямое влияние ангиогенина на плотность микрососудов, и как следствие на уровень гипоксии тканей, который в свою очередь влияет на уровни секреции провоспалительных цитокинов. Авторы указывают на роль воспаления в злокачественности опухоли, ссылаясь на эксперимент Barderas et al. [9], что позволяет установить зависимость между низким уровнем ангиогенина в опухоли и развитием воспалительной опухолевой микросреды как фактора малигнизации.
Авторы материала 2021 года, исследуя уровень ангиогенина в клетках носоглоточной карциномы, обнаружили связь между резистентностью к лучевой терапии и экспрессией ANG [10]. По результатам сравнения нескольких групп опухолевых клеток были получены следующие данные: в радиорезистентных клетках уровень ANG повышен, так же как он повышен в клетках опухолей, взятых у пациентов с рецидивом. Патогенетическое обоснование радиорезистентности, по мнению авторов, состоит в стимуляции ANG ангиогенеза и пролиферативных процессов в опухоли и защите ее от вызванной радиотерапией гипоксии.
Зависимость значимых клинических показателей от уровня ANG была обнаружена в исследовании глиобластомы [11]. Исследуя его уровни экспрессии экспериментаторы обнаружили значительное их повышение в опухоли относительно здоровых тканей. Дальнейший анализ выявил, что экспрессия повышена во всех подтипах глиобластом. Однако только в проневральном подтипе была обнаружена прямая зависимость между повышением экспрессии ангиогенина и сокращением общей выживаемости пациентов. Предполагаемым молекулярным обоснованием полученных данных об общей выживаемости является мутация в гене IDH1 и усиление метилирования ДНК, обнаруживаемые в проневральном подтипе глиобластомы, но авторы не приводят подтверждения своих предположений.
Более подробное патогенез-ориентированное исследование было проведено по вопросу влияния ANG на рост колоректального рака [12]. Первым исследованием авторов было подтверждение ангиостатического действия miR-141 [13]. Исходя из полученных в нем данных и знании о повышенной экспрессии ангиогенина в колоректальных опухолях, было проведено исследование взаимосвязи этих двух явлений. Ими было обнаружено и подтверждено специфическое ингибирование miR-141 ангиогенином в цитоплазме на модели HUVECs. На следующем этапе данные были подтверждены in vivo и на опухолевых клетках. На основе экспериментальных данных был сделан вывод, что существует патологический сигнальный путь ANG-miR-141, усиливающий рост опухоли за счет стимуляции локального ангиогенеза.
На основе приведенных выше данных можно сделать вывод о ключевой роли ангиогенина в опухолевом процессе и его клинической значимости. Исследования показывают, что ангиогенин может стать важным диагностическим и прогностическим признаком рака, а также основой для коррекции схем лечения и создания новых таргетных препаратов.
Мутации генов ANG играют одну из триггерных ролей в нейродегенеративных заболеваниях
Данные о связи мутаций в гене ANG и возникновения БАС были опубликованы в 2007 году [14]. Автор предположил, что вследствие мутаций происходит потеря ангиогенином рибонуклеазной активности, способности к ядерной транслокации или обоих этих свойств. Роль ангиогенина в защите нейронов от повреждения была доказана экспериментально в 2009 году [15]. В исследовании мотонейроны подвергались искусственной гипоксии, в ответ на что выделяли HIF-1α, в свою очередь стимулирующий выработку ANG. В другом исследовании было показано, что ангиогенин активирует астроцитарные факторы защиты нейронов [16]. Эти данные позволяют предположить стартовую роль ангиогенина в патогенезе нейродегенеративных заболеваний.
В актуальном исследовании этого вопроса были получены данные о дополнительном факторе, который влияет на манифестацию и прогноз БАС - стабильности ангиогенина у пациентов с мутацией [17]. Исследователи измеряли рибонуклеазную активность ANG в процентах от нормы и его термостабильность. По результатам исследования была выявлена корреляция: у пациентов с низкоактивным и нестабильным ангиогенином БАС манифестировал в среднем на 10 и 15 лет раньше соответственно, чем в среднем случае. Однако также у них выявлялась более долгая средняя выживаемость - в среднем на 2 года.
В когортном исследовании пациентов с БАС 2,9% имели мутацию генов ANG [18]. Авторы приводят результаты фолдинг-анализа мутантных ангиогенинов, однако не указывают механизмы нарушения их работы.
Исследуя плазменные маркеры ангиогенеза у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, авторы другого исследования получили данные об отсутствии изменения уровней ANG по сравнению с контрольной группой [19].
В исследовании пациентов с болезнью Паркинсона был сделан вывод о роли ангиогенинов как факторов стресс-индуцированной защиты нервной системы [20]. Авторами было выделено 27 вариантов аберрантных ангиогенинов, ассоциированных и БАС, и 14 вариантов, ассоциированных с болезнью Паркинсона. Также было указано, что по экспериментальным данным ANG-нокаут не вызывает развитие нейродегенерации у ранее здоровых мышей [21], что указывает на необходимость комбинации триггеров для развития таких заболеваний.
Компилируя эти данные можно утверждать, что роль в развитии нейродегенеративных заболеваний частично играют мутантные ангиогенины, вне зависимости от их уровня, и для диагностики в первую очередь следует проводить поиск генетических изменений.
Ангиогенин как компонент патогенеза коморбидности в метаболическом синдроме
В свете последних данных о роли ангиогенина в патогенезе различных заболеваний, исследователи обращают внимание на один из основных факторов коморбидности в современном мире - метаболический синдром. Исследования роли ANG в эндокринных патологиях только начинаются, но уже сейчас есть возможность оценить первые результаты.
В материале 2023 года был исследован плазменный уровень ангиогенина у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 1 типа [22]. По результатам исследования было выявлено сильное снижение концентрации ANG в исследуемой группе в сравнении с контрольной. Эта информация может стать основой понимания патогенеза возникновения сосудистых и локально-гипоксических осложнений метаболического синдрома и СД1.
Также получены данные, что наличие воспаления у отца влияет на возникновение метаболических расстройств у его потомства, и ангиогенин играет в этом процессе ключевую роль [23]. Согласно данным исследования основным медиатором воспаления в придатке яичка и спепрматогенных зонах явялется ANG. Для подтверждения этих данных липополисахарид-индуцированному воспалению были подвергнуты мыши с делецией гена ANG, что в результате критически снизило количество метаболических расстройств у потомства.
Вывод
Ангиогенин благодаря своему механизму действия участвует во многих физиологических процессах, таких как ангиогенез, иммунный ответ и воспалительные реакции. Существующие данные указывают на центральную роль ангиогенина в патогенезе жизнеугрожающих заболеваний. Исследование молекулярных механизмов его действия и способов их использовать открывает возможности для новых принципов терапии и диагностики.
Благодарность
Выражаю благодарность моему научному руководителю к.м.н, доценту кафедры патологической физиологии Фокиной М. А. за помощь в проведении работы.