По мере старения населения планеты рак становится все более распространенным [1]. Большая часть онкологических пациентов испытывает боль, вторичную по отношению к своему заболеванию или его лечению, что затрудняет реабилитацию и существенно влияет на качество их жизни.Успешное лечение этой боли представляет собой серьезную проблему[2,3]. Хроническая боль, связанная с раком, определяется как хроническая боль, вызванная самим первичным раком или метастазами (хроническая раковая боль) или его лечением (хроническая постраковая лечебная боль) [4]. Одной из важнейших проблем в лечебной практике онкологического пациента является суицидально направленное поведение. Возникновение болевого синдрома и его усиление является важным негативным признаком для онкологических больных, и, как правило, ассоциируется в сознании человека с завершающим, конечным этапом заболевания и близостью смерти. Суицидальные мысли выявляются у 10%, а повышенный суицидальный риск, связанный с болью у 30- 85% больных. Ведущий фактор риска – недостаточный болеутоляющий эффект и отсутствие системного применения опиоидных анальгетиков. Развитие депрессии у этих больных повышает риск суицида не в 2-4, но в 25 раз [3].
Патофизиологические механизмы боли у онкологических больных сложны и включают как ноцицептивные (соматические и/или висцеральные), так и нейропатические (неврологические) компоненты. Нейропатическая боль характеризуется спонтанностью возникновения, гипералгезией и аллодинией. При повреждении периферических нервов волокна становятся гиперчувствительными, вызывая спонтанно возникающую боль, которая усиливается в спинном мозге. Даже малые раздражители, такие как прикосновение, вызывают боль, известную как аллодиния.
Боль может иметь очень продолжительный характер (месяцы и годы). В данном случае боль уже не отражает степень первичного повреждения, а скорее является нарушением функциональных возможностей центральной нервной системы (ЦНС). Нейропатическая боль является частью более широкого спектра нейропатий, вызванных самим заболеванием, и периферических нейропатий, вызванных химиотерапией.
В актуальных российских рекомендациях по лечению хронического болевого синдрома у взрослых онкологических больных выделяют следующие основные причины их возникновения [5]:
1. боль, вызванная самой опухолью (поражение костей, мягких тканей, кожи, внутренних органов, окклюзия сосудов и др.);
2. боль при осложнениях опухолевого процесса (патологический перелом, некроз, изъязвление, воспаление, инфицирование тканей и органов, тромбозы);
3. боль при паранеопластических синдромах (артро -, нейро, миопатии);
4. боль как следствие астенизации (пролежни, трофические язвы, запор);
5. боль, обусловленная противоопухолевым лечением:
– при осложнениях хирургического лечения рака (фантомная боль, боли при спайках, рубцах, отеках);
– при осложнениях химиотерапии (мукозиты, полинейропатия, генерализованная миалгия, астенический некроз, артралгии);
– при реакциях и осложнениях лучевой терапии (поражение кожи и слизистых оболочек, костей, фиброз, неврит, плексит, миелопатия и др.).
Схемы обезболивания для неизлечимо больных раком были разработаны Всемирной организацией здравоохранения и другими международными организациями [6].Но проблема обезболивания и изучения патогенетических механизмов болевого синдрома на разных стадиях развития злокачественных новообразований остается очень актуальной во всем мире. Особенно остро эта проблема стоит в детской онкологии [7].
Цель исследования – выявить тенденции обезболивания в практической онкологии и изучения патогенетических механизмов болевого синдрома на разных стадиях развития злокачественных новообразований по результатам российских и зарубежных исследований на современном этапе развития клинической и экспериментальной медицины.
Поиск литературы осуществлялся по базам данных Scopus, Web of Science, PubMed, eLIBRARY.
В работе представлены актуальные тенденции в исследованиях болевого синдрома в онкологической клинической практике и эксперименте. Изучение патогенетических основ возникновения и влияния на выраженность болевого синдрома может стать основой для разработки инновационных отечественных лекарственных препаратов для обезболивания в онкологии.
Результаты и их обсуждение
Несмотря на быстрый прогресс в лечении злокачественных новообразований в последние годы, лечение боли, связанной с раком, остается актуальной проблемой для специалистов в области экспериментальной и клинической онкологии.
Ноцицепция и острая боль выполняют важную защитную функцию, предотвращая деструкцию тканей. Однако, когда неадекватные процессы, вызванные патофизиологическими факторами, рано усугубляются рядом психосоциальных переменных, боль может стать хронической. Действительно, хроническая боль является одной из основных причин человеческих страданий во всем мире, что объясняется отсутствием специфических, эффективных и безопасных методов купирования и лечения этого синдрома. К сожалению, новые разработки в области сенсибилизации не нашли своего практического применения, несмотря на идентификацию удивительного количества молекул, способствующих периферической и центральной сенсибилизации, в клиническом лечении. Действительно, большинство, если не все, подходы к лечению направлены на самих пациентов. В последние годы руководство по клинической практике в области онкологии по лечению онкологической боли у взрослых претерпело существенные изменения, в которых основное внимание уделялось правильному и безопасному назначению опиоидных анальгетиков, оптимизации неопиоидных анальгетиков и адъювантных препаратов, а также интеграции нефармакологических методов обезболивания при раке [8].
Наилучшая эффективность по результатам как зарубежных, так и российских исследований по снижению онкологической боли часто достигается с помощью комбинации фармакологических и немедикаментозных методов лечения. Фармакологическая терапия может включать неопиоидные анальгетики, адъювантные анальгетики (антидепрессанты, противосудорожные средства, местные средства и кортикостероиды) и/или опиоидные анальгетики [9,10]. Последовательное использование анальгетиков разных групп подразумевает переход от ненаркотических анальгетиков и нестероидных противоспалительных лекарственных препаратов до «слабых» и «сильных» опиоидов в соответствии с трехступенчатой «лестницей обезболивания» ВОЗ [5]. Эффективность анальгетиков у одного и того же пациента варьируется. В связи с этим выбор препарата и подбор дозы путем «титрования» должен осуществляться строго индивидуально, с учетом интенсивности боли и переносимости лекарственного средства [5].
За рубежом более широко применяются дополнительные интегративные методы лечения, как правило, это дополнительное воздействие наряду с лекарственной, хирургической и лучевой терапией [11]. Одним из перспективных методов является стимуляция периферических нервов, которая успешно применялась для лечения некоторых типов хронической неонкологической боли с долгосрочным обезболивающим эффектом [12, 13]. В России более перспективным является проведение нейродеструктивных методов с применением различных техник их выполнения. К ним относят полную или частичную деструкцию болепроводящих путей химическим или термическим способом [14]. Параллельно с фармакологическими методами обезболивания необходимо использовать в полной мере возможности противоопухолевого лечения. По мнению Абузаровой Г.Р. и соавторов к наиболее действенным способам относятся [14]:
1) радиотерапия (является одним из самых эффективных методов контроля боли при метастатическом поражении костей);
2) ортопедические хирургические вмешательства, направленные на стабилизацию поврежденных метастазами костей скелета;
3) стентирование желчных протоков, мочеточников, желудка, кишечника или других полых органов;
4) внутриартериальная химиоэмболизация опухолей;
5) внутриплевральная фотодинамическая терапия;
6) внутриполостная химиотерапия при канцероматозе брюшины;
7) блокады чревного сплетения при раке поджелудочной железы;
8) нейрохирургические блокады и методы электронейростимуляции.
Из психологических методов наиболее эффективными вмешательствами [15] для уменьшения боли при раке были когнитивная терапия, основанная на осознанности, управляемые образы и прогрессивная мышечная релаксация, а также вовлечение, ориентированное на эмоции и симптомы.Музыкальная терапия и краткие когнитивно-поведенческие стратегии требуют дополнительных исследований, в то время как обучение навыкам совладания и йога не показали положительного эффекта [16]. Использование массажной терапии или использование прогрессивной мышечной релаксации, а также управляемой визуализации для лечения онкологической боли у этих пациентов, продемонстрировали значительные преимущества [16].
Достаточно высок за рубежом интерес к каннабиноидам в области обезболивания в онкологии с поиском новых фармакологически активных агентов [17]. В то время как в России бόльшие успехи достигнуты в разработке новых наркотических анальгетиков [18].
Разработка принципов персонализированной медицины, базирующаяся на учете индивидуальных особенностей пациента, включает два направления клинической и экспериментальной работы [19].
По направлению клинической работы главной проблемой является оценивание интенсивности боли - необходимо модифицировать оценку эффективности купирования болевого синдрома [19]. На практике наиболее часто используют шкалы оценок (вербальных оценок, визуально-аналоговая шкала, нумерологическая оценочная шкала и др.) и/или опросники (диагностика невропатического компонента боли, оценка физической активности, оценка эффективности обезболивающей терапии и др) [19], которые не являются персонифицированными и требуют доработки.
Экспериментальные исследования по изучению патогенетических особенностей реализации болевого синдрома при развитии злокачественного процесса наиболее комплексно проводятся в России [20, 21].
Контроль болевой чувствительности осуществляется многими структурами ЦНС, каждая из которых функционирует как самостоятельное образование. В комплексе все они входят в состав сложной системы антиноцицепции, аналогично тому, как ощущение боли является результатом интегративной функции ЦНС. Возникновение боли, как уже говорилось, зависит не только от интенсивности ноцицептивного повреждения, но и от состояния различных звеньев антиноцицептивной системы [22, 23].
В современной литературе опубликован ряд исследований, посвященных влиянию хронических болевых синдромов различной этиологии на функциональное и метаболическое состояние определенных структур мозга, ответственных за ноцицептивную сигнализацию[23]. Хроническая боль считается реакцией на стресс, и ее длительное воздействие истощает как свободный пул предшественников аминокислот, так и синтетическую серотонинообразующую систему [24, 25]. Изменения в метаболизме серотонина и его метаболитов приводят к ухудшению психоэмоционального состояния [26] и усугубляют нарушения в эндогенной антиноцицептивной системе [26], что требует дальнейшего изучения клинической применимости селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в качестве вспомогательной терапии при злокачественных новообразованиях.
Одним из наиболее вероятных путей нарушения синтеза серотонина из триптофана происходит на этапе декарбоксилирования (Рис. 1) при истощении пула перидоксилфосфата[27], что связано с повышенным потреблением этого кофактора опухолевыми клетками.
Рис.1 Схема биосинтеза серотонина из триптофана.
Возможна так же активация альтернативных кинурениновых путей преобразования триптофана в ответ на снижение уровня серотонина [28, 29]. Воспаление считается одним из основных катализаторов перехода от синтеза серотонина к кинурениновому пути использования триптофана. Это связано с тем, что воспалительныецитокинывызываютферментативнуюактивностьидоламин-2,3-диоксигеназы и триптофан-2,3-диоксигеназы, которая в обычных условиях низка [30]. Истощение пула серотонина снижает адаптационные и защитные возможности организма против факторов опухолевой атаки и играет важную роль в активации процесса засева опухолевых клеток с образованием вторичных злокачественных опухолей.
Междисциплинарным коллективом российских авторов было убедительно показано, что хроническая боль является мощным фактором активации роста и развития опухоли в эксперименте [31]. Одним из основных патогенетических механизмов увеличения агрессии опухоли является дисфункция сосудистой системы и нарушения гемостаза [32, 33].
Важную роль в патогенезе модифицированного злокачественного роста играют нарушения в основных регуляторных системах: особенности медиаторных процессов коры головного мозга и нарушения гормонального статуса животных [34, 35]. Также было показано, что болевые воздействия разного характера запускают механизмы нарушения гомеостаза в целом[36, 37, 38, 39].
Заключение
Наилучшей эффективностью по результатам как зарубежных, так и российских исследований по снижению онкологической боли часто достигается с помощью комбинации фармакологических и немедикаментозных методов лечения. Наиболее востребованными фармакологическими группами в практической онкологии являются опиоидные анальгетики, в разработке новых лекарственных наиболее перспективными являются каннабиноиды. Экспериментальные исследования по изучению патогенетических особенностей реализации болевого синдрома при развитии злокачественного процесса наиболее комплексно проводятся в России. Хроническая боль является мощным фактором активации роста и развития опухоли в эксперименте, что связано с нарушениями всех видов обмена в условно здоровой ткани животных-опухоленосителей. Изучение патогенетических основ возникновения и влияния на выраженность боли может стать основой для разработки инновационных отечественных лекарственных препаратов для обезболивания в онкологии.