Введение
С повышением уровня жизни в современном обществе, ожирение и связанный с ним метаболический синдром, превратились в глобальную эпидемию, особенно в развитых западных странах и богатых регионах в других стран. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) одна из актуальных проблем современной гепатологии и медицины в целом. В России МАЖБП занимает ведущее место в структуре заболеваний внутренних органов, а среди заболеваний печени первое место (71,6%) и рассматривается как независимый фактор риска развития и прогрессирования заболеваний не только печени, но и заболеваний сердечно-сосудистой системы, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), злокачественных новообразований различной локализации и ряда других коморбидных состояний [1]. МАЖБП увеличивает риск смертности от сердечно- сосудистых заболеваний в 2 раза. В РФ по данным популяционного исследования DIREG 2 (2014 г.) частота МАЖБП составила 37,1% [2]. Ожидается, что к 2030 году численность населения с данной патологией увеличится на 21% [3]. Кроме того, МАЖБП все чаще диагностируется у детей и подростков с ожирением.
Несмотря на то, что жировая болезнь печени ложится огромным бременем на здоровье общества и экономическую сферу, медицинскую промышленность, лечение МАЖБП представляет собой очень сложную проблему. Согласно современным отечественным и зарубежным рекомендациям по диагностике и лечению МАЖБП, имеются алгоритмы, определяющие медикаментозные и не медикаментозные подходы к лечению этой патологии. В то же время проводятся многочисленные исследования, изучающие новые, оригинальные, порой, альтернативные методы патогенетической терапии МАЖБП.
Цель исследования: определить влияние гельминтозов и их продуктов на патогенез МАЖБП, изучить новые терапевтические стратегии лечения пациентов с данной нозологией.
Материал и методы исследования: изучение литературы, статей с современными исследованиями патогенеза МАЖБП и новыми оригинальными методами ее лечения, анализ и синтез полученных данных.
Результаты исследования
С 1980-х годов заболеваемость аллергическими и аутоиммунными заболеваниями значительно возросла в западных странах и большинстве современных стран из-за улучшения условий жизни людей и снижения заболеваемости основными инфекционными и паразитарными заболеваниями [4]. Широкая общественность единодушно утверждает, что гельминты вредны для человека. Однако “гигиеническая гипотеза” предполагает, что гельминтозные инфекции могут в некоторых случаях оказывать благотворное воздействие на хозяина, а их продукты могут быть потенциальными терапевтическими средствами. Гельминты могут предотвращать воспалительные, аутоиммунные и метаболические заболевания с помощью своих продуктов выделения/секреции, таких как внеклеточные пузырьки, гликаны, белки и микроРНК.
Паразитарная инфекция может индуцировать иммунный ответ 2-го типа, эффективно контролировать воспалительную реакцию хозяина, способствовать заживлению ран и регулировать восстановление тканей.
Недавнее эпидемиологическое исследование показало, что предшествующая шистосомная инфекция положительно влияет на течение жировой дистрофии печени и ишемической болезни сердца (ИБС) [5]. Эти данные могут обеспечить новое направление профилактики и лечения жировой болезни печени и ИБС. В связи с этим необходимо определить способность глистной инфекции и/или ее продуктов влиять на течение и прогноз МАЖБП.
1. Патогенез МАЖБП
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени – это заболевание печени метаболического генеза, без влияния экзогенных токсических факторов (экзогенный этанол и другие специфические факторы), обусловленное накоплением липидов в клеточных элементах печеночной дольки. Гистологически МАЖБП определяется при наличии более 5% печеночных клеток, содержащих депозиты липидов с формированием характерных морфологических изменений: стеатоз, стеатогепатит, фиброз, цирроз или аденокарцинома [1]. Пациенты с стеатогепатитом подвергаются высокому риску возможной терминальной стадии заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Патогенез МАЖБП сложен. Инсулинорезистентность (ИР), которая приводит к нарушению углеводного и липидного обмена, является основным патогенетическим механизмом развития МАЖБП и метаболического синдрома (МС), результатом которого является избыток свободных жирных кислот (СЖК). Современная теория «множественных ударов» рассматривает патогенез МАЖБП как многообразные совместные влияния на генетически и эпигенетически предрасположенных к данной патологии лиц. Это и резистентность к инсулину, и выработка адипокинов, факторы питания, микробиом кишечника и т. д. [1].
Варианты патогенетических цепочек при МАЖБП
1) Увеличение содержания свободных жирных кислот (СЖК). Жирные кислоты, образующиеся в результате избыточного липолиза триглицеридов в жировой ткани, доставляются в печень, что приводит к ее стеатозу. ИР вызывает нарушения углеводного обмена и способствует увеличению липогенеза de novo, что является еще одним основным фактором, способствующим увеличению количества СЖК. Избыточная доставка жирных кислот в печень усиливает их β-окисление и способствует липотоксичности, что приводит к окислительному стрессу [3].
2) Воспалительный процесс в печени обусловлен тем, что активированные иммунные клетки, выделяя провоспалительные цитокины, способствуют переходу стеатогепатоза в стеатогепатит и прогрессированию фиброза печени [2].
3) Нарушение регуляции кишечной микробиоты. Нарушение «кишечно-печеночной оси», (функциональной двусторонней связи между кишечным микробиомом и печенью), является важным механизмом развития и прогрессирования МАЖБП. При наличии синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) разрушаются межклеточные плотные соединения слизистой оболочки кишечника [3], формируется повышенная кишечная проницаемость, (теория «дырявой кишки») [1]), что способствует попаданию бактериальных липополисахаридов в системный кровоток, увеличивает их поступление в печень и стимулирует воспалительный иммунный ответ.
2. Защитные механизмы при МАЖБП, опосредованные гельминтами
Гельминтозные инфекции могут противодействовать аллергическим и аутоиммунным расстройствам. Однако защита, опосредованная паразитами, не ограничивается аутоиммунными и аллергическими заболеваниями. Недавние исследования показали, что хроническая гельминтозная инфекция или продукты, полученные из гельминтов, оказывают благотворное влияние на метаболизм хозяина, течение сахарного диабета (СД) 2 типа, уменьшают резистентность к инсулину [5].
2.1. Паразитарная регуляция дислипидемии при МАЖБП
Учитывая, что МАЖБП тесно связана с нарушениями метаболизма липопротеинов, коррекция этих нарушений может существенно повлиять на развитие болезни. Многочисленные эксперименты как на подопытных животных, так и некоторые исследования на добровольцах, подтвердили, что гельминтозы и их производные молекулы уменьшают ожирение, ИР и повышают толерантность к глюкозе. Так, инфекция Nippostrongylus brasiliensis (N. brasiliensis) уменьшает прибавку в весе и массу жировой ткани, стеатоз печени, снижает экспрессию ключевых липогенных ферментов и улучшает метаболизм глюкозы [6]. Инфекция Schistosoma japonicum (S. japonicum) активирует связанные с гликолизом гены и подавляет ген глюконеогенеза G6pc в печени мыши. Кроме того, инфекция S. japonicum снижает экспрессию генов синтеза жирных кислот и гена поглощения липидов, а также повышает экспрессию гена, связанного с окислением жирных кислот [4].
По результатам мета-анализа было показано, что гельминтозная инфекция способствует более низкому уровню глюкозы в крови натощак, метаболический синдром и СД 2 типа возникают реже, чем у людей без инфекции. Гельминтозы, как правило, улучшают метаболизм липопротеинов, но разные виды гельминтов оказывают разное воздействие. Инфицированные Schistosoma haematobium (S. haematobium) демонстрируют снижение уровня триглицеридов (ТГ), общего холестерина (ОХ) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), особенно у лиц с избыточным весом/ожирением. Уровни ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП в сыворотке крови обратно пропорционально коррелируют с интенсивностью инфекции S. Haematobium у лиц с избыточным весом/ожирением. Инфекция S. Haematobium улучшает липидный профиль у лиц с избыточным весом и способствует снижению риска кардиометаболических заболеваний, вызванных гиперлипидемией [6]. Таким образом, гельминтозы или молекулы, полученные из гельминтов, могут благоприятно влиять на течение МАЖБП, регулируя метаболизм липопротеинов.
2.2. Паразитарная регуляция воспалительной реакции при МАЖБП
Ожирение - это хроническое воспаление, также называемое мета-воспалением, которое легко изменяет метаболизм липопротеинов и резистентность к инсулину и, в конечном итоге, приводит к развитию СД 2 типа, МАЖБП, ИБС и другим заболеваниям. Различные врожденные и адаптивные иммунные клетки, активирующиеся в жировой ткани и печени, продуцируют провоспалительные цитокины, такие как IL-6 и TNF-α, что приводит к ИР и нарушению метаболической регуляции углеводного и липидного обмена. Гельминтозная инфекция эффективно индуцирует иммунные реакции 2-го типа, которые характеризуются активацией Th2, секрецией IL-4, IL-5 и IL-13 и врожденных лимфоидных клеток 2-го типа. Также инфекция индуцирует иммунную толерантность, которая характеризуется обилием IL-10 и TGF-β, секретируемых регуляторными Т-клетками, регуляторными В-клетками, дендритными клетками и макрофагами М [4]. Иммунный ответ на гельминтозы может подавлять воспаление при аллергических и аутоиммунных заболеваниях, воспаление при ожирении, СД 2 типа, метаболическом синдроме и МАЖБП.
Так, инфекция Litomosoides sigmodontis (L. sigmodontis) приводила к привлечению эозинофилов и макрофагов в эпидидимальной жировой ткани и стимулировала гомеостаз глюкозы у мышей. Заражение Heligmosomoides polygyrus (H. polygyrus) увеличило чувствительность к инсулину и уменьшило накопление жира в печени и воспаление, связанное с ожирением. Инфекция N. Brasiliensis повышала уровни IL-5 и IL-13 в висцеральной жировой ткани и чувствительность к инсулину. IL-33 стимулировал ILC2s, продуцировал IL-5 и IL-13, стимулировал эозинофилы и, альтернативно, активировал макрофаги в жировой ткани, тем самым способствуя метаболическому гомеостазу. Аналогичным образом, инфекция S. Mansoni увеличивала количество эозинофилов и макрофагов в белой жировой ткани, повышала чувствительность к инсулину, снижала прибавку в весе, жировую массу и размер адипоцитов [6]. Адипонектин может ингибировать дифференцировку Th1 и Th17 клеток, снижать уровень IFN-γ и IL-17 у мышей с повышенным уровнем липидов, тем самым уменьшая ИР у мышей с ожирением [5]. Аналогичным образом, LNFPIII из S. Mansoni улучшил гомеостаз глюкозы, и этот процесс частично опосредован IL-10, секретируемым дендритными клетками и макрофагами [6].
2.3. Паразитарная регуляция дисбиоза кишечной микробиоты при МАЖБП
В патогенезе МАЖБП даже при отсутствии МС (у 10-15% больных) доказана роль кишечной микрофлоры, которая опосредованно, вследствие попадания липополисахаридов грамотрицательных бактерий в портальный кровоток, активирует через Toll-подобные рецепторы 4-го типа иннатный иммунный ответ и приводит к развитию воспаления и активации продукции фиброзного матрикса [2]. Мета-анализ 10 исследований установил высокую связь между синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и МАЖБП [8].
При СИБР формируется эндотоксемия с повреждением гепатоцитов и сосудистого эндотелия, активация перекисного окисления липидов, окислительный стресс, нарушение синтеза аполипопротеинов А и С (транспортная форма для ТГ в процессе образования ЛПОНП).
Однако гельминтозы могут изменять состав и функции кишечной микробиоты, улучшать метаболизм хозяина, уменьшать системное воспаление и повышать чувствительность к инсулину. Худхаир З. и его коллеги обнаружили, что N. Brasiliensis инфекция заметно изменяет состав кишечной микробиоты, индуцирует иммунные реакции 2-го типа в жировой ткани, печени и кишечнике и способствует гомеостазу глюкозы, тем самым предотвращая СД 2 типа [7]. Инфекция N. brasiliensis увеличивает количество протеобактерий у мышей с высоким гликемическим индексом и увеличивает количество Clostridiales и Desufovibrionales у мышей с высоким содержанием жира. Кроме этого повышается уровень короткоцепочечных жирных кислот, что может быть полезно для регуляции воспаления и повышения чувствительности к инсулину. Было обнаружено, что инфекция Strongyloides venezuelensis модифицировала кишечную микробиоту, в первую очередь за счет увеличения Lactobacillus spp у мышей с высоким содержанием жира [4]. Это изменение микробиоты увеличило выработку противовоспалительных цитокинов, индуцировало поляризацию макрофагов в жировой ткани, и снизило уровень липополисахаридов в сыворотке крови, тем самым способствуя гомеостазу метаболизма глюкозы. Гельминты могут влиять на иммунную функцию хозяина, выделяя различные молекулы, или косвенно, изменяя микробиоту кишечника [6]. Взаимодействие между гельминтами и микробами может формировать гомеостаз иммунной системы, улучшая тем самым метаболический гомеостаз и иммунный баланс при ожирении, метаболическом синдроме и МАЖБП.
Конечно, хотя гельминты и их молекулы оказывают благоприятное воздействие на ожирение, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и МАЖБП, требуется еще много исследований, многие проблемы еще предстоит рассмотреть. Заражение гельминтами «в чистом виде» может вызвать ряд патологических процессов – интоксикацию, аллергические реакции, анемию, задержку роста, прогрессирующий фиброз печени, портальную гипертензию и многое другое.
Несмотря на эти проблемы, молекулы некоторых гельминтов эффективны и безопасны, особенно для лечения МАЖБП. Большинство исследований о гельминтозной регуляции заболеваний, связанных с МАЖБП, включая ожирение, сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром, были сосредоточены на нематодах и трематодах, таких как N. brasiliensis, H. polygyrus, L. sigmodontis, S. venezuelensis, S. Mansoni и S. Japonicum [4].Выводы: таким образом, гельминтозы или молекулы, полученные из гельминтов, могут улучшить течение МАЖБП, регулируя нарушенный метаболизм липопротеинов, углеводов, кишечный микробиом. Гельминты и их продукты могут внести многообещающий вклад в инновационную терапию жировой болезни печени, воздействуя на воспаление, как ключевой механизм патогенеза МАЖБП. Эти клинические испытания закладывают основу для разработки следующего поколения методов лечения заболеваний, связанных с ожирением, включая МАЖБП. Создание безопасных препаратов на основе молекул гельминтов требует дальнейших исследований.