Введение
Обзор литературы сообщает читателю обосновных клинических проявлениях гиперпролактинемии— распространенного эндокринного расстройства гипоталамо-гипофизарной системы. Встатье названы показания кисследованию уровня пролактина, перечислены основные фармакологические препараты, назначение которых может вызвать лекарственно-обусловленную гиперпролактинемию. Рассмотрены особенности лабораторной диагностики синдрома гиперпролактинемии— отэтапа подготовки пациентов кисследованию доинтерпретации результатов.
Цель исследования
Для правильной идостоверной диагностики гиперпролактинемии необходимо тщательно соблюдать правила подготовки пациента кисследованию, при необходимости— определять долю малоактивных форм гормона итщательно интерпретировать результаты сучетом анамнеза пациента.
Материал и методы исследование
Пролактин (ПРЛ)— одноцепочечный полипептид, один изгормонов передней доли гипофиза, относится к семейству гормонов роста [1. Больше синтезируется исекретируется клетками гипофиза— лактотрофами, вменьшей степени всекреции пролактина участвуют другие ткани (молочная железа, плацента, центральная нервная система идр.). Синтез исекреция пролактина гипофизом взначительной степени регулируется ингибиторами (дофамин) иактиваторами (пролактолиберин), образованными вгипоталамусе. Повышенный уровень эстрогенов вкрови также стимулирует синтез исекрецию пролактина [1, 2]. Пролактин физиологически опосредует реакции ткани на гормональную стимуляцию (ангиогенез в репродуктивной системе) или изменения в окружающей среде (в ответ на ишемию ткань может расширять сосудистую сеть) [3].
Гиперпролактинемия: основные клинические проявления
Гиперпролактинемия является одним изнаиболее распространенных эндокринных расстройств гипоталамо-гипофизарной системы, сопровождающимся стойким избыточным содержанием пролактина всыворотке крови и приводящее кнарушению репродуктивной исексуальной функции, атакже кгалакторее. Гиперпролактинемия возникает при многих патологических состояниях, втом числе заболеваниях, повреждениях или опухолях гипоталамуса или гипофиза, многих эндокринных патологиях (гипофункция щитовидной железы, недостаточность или врожденная дисфункция коры надпочечников, синдром поликистозных яичников, эктопическая секреция гормонов), атакже почечной недостаточности, циррозе печени, гиповитаминозе B6 [2,3,4].
При гиперпролактинемии удетей обоих полов отмечается задержка полового развития, увзрослых лиц— снижение полового влечения, бесплодие, кроме того, уженщин наблюдаются нарушения менструального цикла, фригидность, умужчин— снижение потенции, олигозооспермия [4, 5]. Показаниями кисследованию уровня пролактина уженщин являются [2–5]:
· цикличные боли вмолочной железе;
· ановуляция;
· олигоменорея; аменорея; дисфункциальные маточные кровотечения;
· диагностика полового инфантилизма;
· комплексная оценка функционального состояния фетоплацентарного комплекса;
· дифференциальная диагностика истинного перенашивания беременности;
· нарушение лактации впослеродовом периоде;
· тяжелопротекающий климакс;
· ожирение;
· гирсутизм.
Умужчин:
· снижение либидо ипотенции;
· гинекомастия.
Лекарственно-обусловленная гиперпролактинемия
Гиперпролактинемия также может развиваться вследствие нарушений гипоталамо-гипофизарных дофаминергических взаимоотношений под влиянием фармакологических препаратов. Лекарственно-обусловленную гиперпролактинемию может спровоцировать применение фармакологических препаратов изгрупп нейролептиков, психотропных препаратов, антипсихотических препаратов, анестетиков, калийсберегающего диуретика— верошпирона, агонистов ацетилхолина, наркотических препаратов, стимуляторов высвобождения катехоламинов, блокаторов дофаминовых рецепторов, ингибиторов синтеза дофамина, нейропептидов, опиатов, эстрогенов идругих [3, 4, 7, 9, 13]. Отмечается, что нейролептики внаибольшей степени повышают уровень пролактина посравнению сдругими группами препаратов [6, 9, 12]. Взарубежной литературе довольно часто нейролептики подразделяют на«пролактин-повышающие» препараты и«пролактин-сберегающие» [7, 13]. Внекоторых случаях наблюдается идиопатическая гиперпролактинемия.
Результаты исследования и их обсуждение
Лабораторная диагностика иинтерпретация результатов
Для определения концентрации пролактина вкрови используют иммунохимические методы. При интерпретации результатов лабораторного исследования следует учитывать, что референсные интервалы концентрации пролактина отличаются при применении различных методов исследования ииспользовании наборов разных производителей. Немало вопросов возникает при выявлении повышенного общего пролактина всыворотке крови, что является основным диагностическим критерием гиперпролактинемии. Повышение концентрации ПРЛ всыворотке крови невсегда является показателем истинного увеличения уровня биологически активного гормона, поскольку ПРЛ крови представлен несколькими формами, отличающимися поММибиологической активности [4, 5, 14]:
· мономерный, или низкомолекулярный ПРЛ (монПРЛ, нмПРЛ), ММ23 кД, основной продукт секреции клеток гипофиза, биологически активная форма;
· димерный, или высокомолекулярный ПРЛ (димПРЛ, вмПРЛ, big), ММ50–60 кД, образован издвух молекул монПРЛ засчет формирования дисульфидных или нековалентных связей между аминокислотными цепями гормона, биологически неактивная форма;
· макропролактин (мПРЛ, big-big), ММ150–170 кД, комплекс монПРЛ иаутоантител (IgG), малоактивная форма.
Содержание пролактина вкрови обычно на85% состоит изнизкомолекулярной (биологически активной) формы гормона ина15%— изполимерных молекул снизкой биологической активностью (макропролактин) [4, 5]. Однако при обследовании вЯпонии более полутора тысяч пациенток отделений акушерства игинекологии макропролактинемию нашли только у4% [11]. При высоких значениях концентрации пролактина вкрови иотсутствии характерных клинических симптомов гиперпролактинемии целесообразно определить уровень макропролактина.Внастоящее время существует целый ряд методов, позволяющих определить содержание макропролактина [12, 15]. Стандартом висследовании форм ПРЛ является гель-фильтрационная хроматография. Использование данной методики позволяет определить уровень нетолько мономерного ПРЛ, нотакже big- иbig-big-форм. Недостатком его использования являются высокая трудоемкость изначительная стоимость, что непозволяет применять этот метод вповседневной лабораторной практике. Более быстрыми идешевыми методами являются ультрафильтрация, иммуносепарация иразделение спомощью полиэтиленгликоля (ПЭГ). L. Kavanagh исоавт. [12] при сравнении нескольких методов определения макропролактина обнаружили, что именно преципитация сПЭГ демонстрировала наибольшую корреляцию полученных результатов сгель-фильтрационной хроматографией. Внастоящее время метод выявления макропролактина вкрови при использовании реакции преципитации сПЭГ получил наибольшее распространение впрактике.
При взятии образцов крови для исследования следует уделить особое внимание подготовке пациента иусловиям взятия биологического материала. Поскольку секреция пролактина подчиняется циркадным суточным ритмам (вовремя ночного сна его уровень растет идостигает максимума, после пробуждения— концентрация пролактина резко уменьшается, достигая минимума впоздние утренние часы), сбор образцов биоматериала для исследования следует проводить встрого определенное время. Также необходимо учитывать, что уженщин уровень пролактина варьирует взависимости отфазы менструального цикла (влютеиновую фазу менструального цикла уровень пролактина выше, чем вфолликулярную). Общепринятые рекомендации повзятию крови для исследования концентрации пролактина— сбор образцов биоматериала для исследования следует проводить в8–9 часов утра натощак (неменее 8 инеболее 14 часов голодания), уженщин вфолликулярную фазу цикла, накануне ивдень сдачи анализа избегать стрессовых состояний, физических нагрузок. Для исключения физиологического повышения уровня пролактина вкрови рекомендуется за1 день допроведения исследования исключить половые контакты, тепловые воздействия (баня, сауна), за1 час— курение. Перед процедурой желательно отдохнуть 10–15минут [2,4,5].Сложность интерпретации показателей базального уровня пролактина обусловлена нетолько транзиторным повышением гормона при различных физиологических состояниях или вскоре после них, ноисвязана ссущественной вариабельностью показателей уодного итогоже больного при соблюдении всех рекомендаций посбору образцов крови.
При впервые выявленном повышенном уровне пролактина большинство российских экспертов придерживаются мнения онеобходимости как минимум двукратного проведения лабораторного анализа (уровень доказательности 2, класс рекомендаций С), аиногда целесообразно проведение троекратных исследований гормона [2, 8]. Взарубежных рекомендациях указывается, что однократное выявление повышенного уровня пролактина вкрови достаточно для постановки диагноза при условии, что проба была получена упациента, неиспытывающего чрезмерный стресс при венепункции [2, 9]. Дифференциальная диагностика синдрома гиперпролактинемии
Ошибки вдифференциальной диагностике синдрома гиперпролактинемии чаще всего обусловлены неправильно собранным анамнезом и(или) артефактами лабораторных исследований. При пролактиномах степень повышения уровня пролактина, как правило, коррелирует сразмерами опухоли. Диагноз пролактиномы может быть ошибочно установлен убольных сгормонально неактивными макроаденомами, сопровождающимися умеренной гиперпролактинемией вследствие повреждения дофаминергических нейронов ножки гипофиза. Это состояние нужно дифференцировать сфеноменом Hook-эффекта, который выражается вложном занижении показателей пролактина при чрезмерно высоких концентрациях гормона всыворотке крови. Подозрение наприсутствие Нook-эффекта должно возникнуть при выявлении макроаденомы свыраженной клиникой гиперпролактинемии нафоне умеренного повышения уровня пролактина. Для определения истинных значений гормона иисключения Hook-эффекта необходимо повторить анализ после разведения образца сыворотки 1:100 (уровень доказательности 1, класс рекомендаций, А) [1, 2, 8, 9].Впротивоположной ситуации, когда нафоне высоких значений уровня пролактина вкрови отсутствуют характерные клинические симптомы гиперпролактинемии, возникают показания для определения уровня макропролактина. Внастоящее время принято констатировать макропролактинемию, если процентное содержание макропролактина, определенного при помощи гель-фильтрационной хроматографии, достигает 30–60 процентов. Вотношении метода ПЭГ-преципитации этот показатель принят за60 процентов [16]. Втаком случае констатируют феномен макропролактинемии, который выявляется в40 процентах случаев гиперпролактинемии, изних 20 процентов составляют пролактиномы. Пациенты смакропролактинемией могут иметь отдельные симптомы, характерные для гиперпролактинемии, например, галакторею (в20% случаев), нарушения менструальной функции (45%) [9, 10]. Вслучаях отсутствия клинических проявлений при уровне макропролактина более 60 процентов врачи-клиницисты иклинической лабораторной диагностики условились, что состояние будет носить название феномена макропролактинемии (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В) [2]. Как правило, такие пациенты ненуждаются втерапии. Однако внекоторых случаях имеет место гипердиагностика, иназначается ненужное илинекорректное лечение [2, 3, 8, 10].
Выводы
Таким образом, для правильной идостоверной диагностики гиперпролактинемии следует тщательно соблюдать правила подготовки пациента кисследованию, при необходимости—определять долю малоактивных форм гормона иосторожно интерпретировать результаты сучетом анамнеза пациента.