МДС – группа заболеваний со сложным патогенезом, который приводит к развитию диспластического кроветворения в сочетании с нормальным. Вначале симптомы обычно не проявляются. Позже симптомы могут включать чувство усталости, одышку, нарушения свертываемости крови, анемию или частые инфекции. Некоторые типы могут перерасти в острый миелоидный лейкоз [2].
Первичный (идиопатический) тип — 80—90 % случаев, вторичный (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) — 10—20 %. Большинство случаев МДС являются первичными — идиопатическими или de novo (с лат. — «вновь появившийся, новый»).
Вторичный МДС является значительно более неблагоприятным и резистентным к лечению типом МДС, обладающим заведомо более худшим прогнозом в сравнении с первичным МДС.
Признаки и симптомы неспецифичны и обычно связаны с цитопенией крови: анемия (хроническая усталость, одышка, ощущение холода, иногда боль в груди); нейтропения (повышенная восприимчивость к инфекции); тромбоцитопения (повышенная склонность к кровотечениям и экхимозам, а также к подкожным кровотечениям, приводящим к пурпуре или петехиям) [3].
Многие люди не имеют симптомов, и цитопения крови или другие проблемы выявляются при обычном анализе крови: нейтропения, анемия и тромбоцитопения; спленомегалия или редко гепатомегалия; аномальные гранулы в клетках, аномальная форма и размер ядер; хромосомная аномалия, включая хромосомные транслокации и аномальное количество хромосом
Хотя существует определенный риск развития острого миелоидного лейкоза, около 50% смертей происходит в результате кровотечения или инфекции. Однако лейкоз, возникающий в результате миелодисплазии, обычно не поддается лечению. На раннем этапе преобладает анемия. Большинство пациентов жалуются на постепенное наступление утомляемости и слабости, одышки и бледности, но, по крайней мере, у половины пациентов симптомы отсутствуют, и МДС обнаруживается лишь случайно при обычных анализах крови. Предшествующая химиотерапия или облучение являются важным фактором в истории болезни человека. Лихорадка и потеря веса должны указывать на миелопролиферативный, а не на миелодиспластический процесс. [3]
Некоторые люди в анамнезе подвергались химиотерапии (особенно алкилирующим агентам, таким как мелфалан, циклофосфамид, бусульфан и хлорамбуцил) или облучению (терапевтическому или случайному) или тому и другому (например, во время трансплантации стволовых клеток по поводу другого заболевания). Рабочие в некоторых отраслях промышленности, подвергающихся сильному воздействию углеводородов, таких как нефтяная промышленность, имеют несколько более высокий риск заражения этим заболеванием, чем население в целом. Воздействие ксилола и бензола было связано с миелодисплазией. Ветераны Вьетнама, подвергшиеся воздействию агент «оранж», рискуют заболеть МДС. Связь может существовать между развитием МДС «у людей, переживших атомную бомбу через 40-60 лет после облучения» (в данном случае имеется в виду людей, которые были в непосредственной близости от атомных бомб в Хиросиме и Нагасаки во время мировой войны. II). Дети с синдромом Дауна предрасположены к МДС, и семейный анамнез может указывать на наследственную форму сидеробластной анемии или анемии Фанкони [4].
МДС чаще всего развивается без видимой причины. Факторы риска включают воздействие агента, который, как известно, вызывает повреждение ДНК, такого как радиация, бензол и некоторые виды химиотерапии; о других факторах риска сообщалось непоследовательно. Доказать связь между предполагаемым воздействием и развитием МДС может быть сложно, но наличие генетических аномалий может предоставить некоторую подтверждающую информацию. Вторичный МДС может возникать как поздняя токсичность раковой терапии (МДС, ассоциированный с терапией, t-МДС). МДС после воздействия радиации или алкилирующих агентов, таких как бусульфан, нитрозомочевина или прокарбазин, обычно возникает через 3-7 лет после воздействия и часто демонстрирует потерю хромосомы 5 или 7. МДС после воздействия ингибиторов ДНК-топоизомеразы II возникает после более короткого латентного периода - всего 1–3 года и может иметь транслокацию 11q23. Другие ранее существовавшие заболевания костного мозга, такие как приобретенная апластическая анемия после иммуносупрессивного лечения и анемия Фанкони, могут перерасти в МДС.
Считается, что МДС возникает из-за мутаций в мультипотентных стволовых клетках костного мозга, но конкретные дефекты, ответственные за эти заболевания, остаются плохо изученными. Дифференциация клеток-предшественников крови нарушается, и в клетках костного мозга происходит значительное увеличение уровней апоптотической гибели клеток. Клональная экспансия аномальных клеток приводит к образованию клеток, утративших способность дифференцироваться. Если общий процент миелобластов костного мозга превышает определенный предел (20% для ВОЗ), то считается, что произошла трансформация в острый миелогенный лейкоз (ОМЛ). Прогрессирование МДС в ОМЛ - хороший пример многоэтапной теории канцерогенеза, в которой серия мутаций происходит в изначально нормальной клетке и превращает ее в раковую клетку.
Хотя признание лейкемической трансформации было исторически важным, значительная часть заболеваемости и смертности, связанных с МДС, является результатом не трансформации в ОМЛ, а, скорее, цитопений, наблюдаемых у всех пациентов с МДС. В то время как анемия является наиболее распространенной цитопенией у пациентов с МДС, учитывая доступность переливания крови, пациенты с МДС редко страдают от тяжелой анемии. Двумя наиболее серьезными осложнениями у пациентов с МДС в результате их цитопении являются кровотечение (из-за недостатка тромбоцитов) или инфекция (из-за недостатка лейкоцитов). Длительное переливание эритроцитов приводит к перегрузке железом.
Признание эпигенетических изменений в структуре ДНК при МДС объяснило успех двух (а именно гипометилирующих агентов 5-азацитидин и децитабин) из трех (третий - леналидомид) коммерчески доступных лекарств, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения МДС. Правильное метилирование ДНК имеет решающее значение для регуляции генов пролиферации, а потеря контроля метилирования ДНК может привести к неконтролируемому росту клеток и цитопении. Недавно одобренные ингибиторы ДНК-метилтрансферазы используют этот механизм, создавая более упорядоченный профиль метилирования ДНК в ядре гемопоэтических стволовых клеток, тем самым восстанавливая нормальные показатели крови и замедляя прогрессирование МДС до острого лейкоза [3].
Некоторые авторы предположили, что потеря митохондриальной функции с течением времени приводит к накоплению мутаций ДНК в гемопоэтических стволовых клетках, и это объясняет повышенную частоту МДС у пожилых пациентов. Исследователи указывают на накопление митохондриальных отложений железа в кольцевых сидеробластах как на доказательство митохондриальной дисфункции при МДС [5].
По крайней мере, с 1974 г. известно, что делеция в длинном плече хромосомы 5 связана с диспластическими аномалиями гемопоэтических стволовых клеток. К 2005 году леналидомид, химиотерапевтический препарат, был признан эффективным у пациентов с МДС с 5q-синдромом, а в декабре 2005 года FDA США одобрило этот препарат для этого показания. Пациенты с изолированным 5q-, низким риском IPSS и трансфузионной зависимостью лучше всего реагируют на леналидомид. Как правило, прогноз для этих пациентов благоприятный, средняя выживаемость составляет 63 месяца. Леналидомид имеет двойное действие, снижая количество злокачественных клонов у пациентов с 5q- и индуцируя лучшую дифференцировку здоровых эритроидных клеток, как это наблюдается у пациентов без делеции 5q [6].
Мутации в факторах сплайсинга были обнаружены в 40-80% случаев миелодиспластического синдрома, особенно у пациентов с кольцевидными сидеробластами.
Мутации в генах, кодирующих изоцитратдегидрогеназу 1 и 2 (IDH1 и IDH2), встречаются у 10–20% пациентов с миелодиспластическим синдромом и приводят к ухудшению прогноза при МДС низкого риска. Поскольку частота мутаций IDH1 / 2 увеличивается по мере увеличения злокачественности заболевания, эти данные вместе предполагают, что мутации IDH1 / 2 являются важными факторами прогрессирования МДС в более злокачественное состояние.
Преходящее миелопролиферативное заболевание - аномальная пролиферация клона доброкачественных мегакариобластов в печени и костном мозге. Заболевание ограничивается людьми с синдромом Дауна или генетическими изменениями, аналогичными таковым при синдроме Дауна, развивается во время беременности или вскоре после рождения и проходит в течение 3 месяцев, или примерно в 10% случаев прогрессирует до острого мегакариобластного лейкоза [7].