Суточные изменения мелатонина наблюдаются в сыворотке позвоночных животных и в слюне. Действительно, уровень мелатонина в слюне, отражает уровень гормона в крови. Это часто используется для определения активности шишковидной железы и изменения биологических часов.[1]
Уровень мелатонина в слюне составляет от 
до 
общего мелатонина в крови. Считается, что мелатонин слюны образуется из несвязанного компонента мелатонина в системе циркуляции, который пассивно поступает в клетки крупных слюнных желез. Он выводится из отдельных ацинарных клеток слюнных желез за счет сокращения миоэпителиальных элементов ацинуса. Учитывая, что количество, поступающего в полость рта пропорционально слюноотделению, вероятно, ксеростомия связана с низким уровнем мелатонина в полости рта. [2]
Слюнные железы могут сами синтезировать мелатонин. Шимозума с соавторами (6] иммуногистохимически идентифицировали экспрессию ферментов, опосредующих трансформацию серотонина мелатонин в основных слюнных железах крысы и в подчелюстной железе человека. Таким образом, было показано, что как акрилалкиламин N-ацетилтрансфераза, так и ацилсеротонинметилтрансфераза, которые экспрессируются в миоэпителиальных клетках желез, превращают серотонин в мелатонин. [6]
Капсулы и таблетки, содержащие мелатонин широко используются, как правило ежедневно, как снотворное, антидепрессант, антиоксидант или по другим причинам [2,3]. В частности, при использовании сублингвальной таблетки концентрация мелатонина в полости рта значительно увеличивается хоть и ненадолго. Учитывая выраженную антиоксидантную и противовоспалительную активность индола, использование этих препаратов может в значительной мере улучшить состояние полости рта. [5]
Другие факторы, которые влияют на количество изменяемого мелатонина в слюне, - это тип пищи, съеденной до сбора слюны. Фрукты и овощи, злаковые и орехи, а именно рис, помидоры, огурцы и другие, а также напитки, например, кофе, содержат мелатонин. Это может быть актуально, учитывая, что пищевые продукты модифицируются генетически на производстве мелатонина. Чаще с этой целью используются растения, т.к. именно они обладают высокой антиоксидантной активностью. [4]
Мелатонин использовался в качестве ингредиента зубных паст и ополаскивателей для полости рта (патент US2006/0127326-A1). При использовании данных средств гигиены перед сном, они могут поддерживать более высокий уровень мелатонина в полости рта, в то время, когда слюнная секреция его минимальна. Существует запатентованный гель, содержащий медленно высвобождаемый мелатонин. Данный гель применяется в полости рта и может быть эффективен в уменьшении повреждений слизистой оболочки, возникающих по многим причинам.
Мелатонин присутствует в десневой жидкости людей [5]. Измерение уровня гормона у людей со здоровой полостью рта (без воспалительных процессов в ней) показало от 1.54 пг мелатонина/мл до 2.17 пг мелатонина/мл в десневой жидкости. Эти значения низкие, что и следовало ожидать, ведь жидкость собрали у пациентов в дневное время.
Cutando с соавторами [4] исследовали связь между дневным уровнем мелатонина в слюне и тяжестью воспалительного процесса при пародонтите, оцениваемого с помощью пародонтального индекса. Они показали обратную корреляцию между уровнем мелатонина в плазме и слюне и тяжестью пародонтита. В то время как эта обратная корреляция е доказывает определяющей ассоциации, люди с большим слюноотделением имели более высокие концентрации мелатонина. Отрицательная корреляция между концентрацией мелатонина в слюне и общим пародонтальным индексом может быть связана с более быстрым использованием мелатонина в качестве антиоксиданта. Это можно было бы проверить путем измерения метаболитов, которые образуются при детоксикации радикалов мелатонином. С другой стороны, более тяжелый пародонтит, теоретически, мог быть результатом снижения секреции мелатонина в слюну.
Обнаружена положительная связь между ксеростомией и ухудшением состояния пародонта. При сухой полости рта мелатонина поступает меньше из-за снижения слюноотделения. У пожилых людей, как правило, слюноотделение снижается на 25-33%. Также болезнь Шегрена распространена больше среди женщин, чем мужчин. При таком заболевании мелатонина в полости рта очень мало, как следствие состояние полости рта ухудшается. [4]
Существуют дополнительные исследования том, влияет ли патология полости рта на уровень мелатонина в жидкостях полости рта. Так Cutando и др. [4] сравнили уровни мелатонина в слюнной и десневой жидкостях у четырех групп пациентов: со здоровым пародонтом, катаральным гингивитом, хроническим и острым периодонтитом. Полученные значения были обратно пропорциональны тяжести патологии в полости рта. Таким образом, у пациентов с хроническим и острым периодонтитом был более низкий уровень мелатонина , чем у пациентов со здоровым пародонтом и катаральным гингивитом в слюнной и десневой жидкостях. Учитывая, что уровень мелатонина в жидкостях полости рта коррелирует с уровнем индоламина в сыворотке крови, можно предположить, что пациенты с периодонтитом также имели низкий уровень мелатонина в сыворотке крови. И наоборот, снижение концентрации может быть следствием более быстрого использования мелатонина, поскольку он функционирует в детоксикации свободных радикалов, продукция которых повышена во время воспаления. И наконец, измерения мелатонина проводились в дневное время. В течение дня эти значения обычно расположены вблизи минимальных концентраций. Если бы групповые различия были очевидны в повышенных ночных уровнях мелатонина, они, возможно были бы более надежными маркерами тяжести заболеваний пародонта. [7]
Тяжелый периодонтит вызывает изменения в клетках расположенных далеко от полости рта, например, в легких, почках, печени и т.д вследствие выхода липополисахарида (ЛПС) в кровеносную систему из его первоначального участка в полости рта. Ограничивая тяжесть периодонтита, мелатонин защищает другие органы от окислительного повреждения.
Мелатонин рецептор-опосредованные и рецептор-независимые действия в полости рта
Мембранные рецепторы мелатонина есть на практически всех клетках организма. Существуют 3 типа рецепторов: МТ1 ( Mel1a), МТ2 (Mel1b )и МТ3 [2]. Эти рецепторы имеют разную молекулярную структуру, фармакологические характеристики и хромосомную локализацию. Рецепторы МТ1 и МТ2 представляют собой белки, состоящие из 350 и 362 аминокислот соответственно, с молекулярной массой 39–40 кДа. Эти рецепторы несут сайт гликозилирования на N-конце, сайты фосфорилирования для протеинкиназы С, казеинкиназы 1 и 2 и протеинкиназы А, которые могут принимать участие в регуляции функций рецепторов, что продемонстрировано и для других рецепторов, связанных с G-белками. Рецепторы мелатонина МТ1 и МТ2 составляют обособленную группу внутри суперсемейства рецепторов, связанных с G-белками, т.к. имеют NRY-мотив, а не DRY (или ERY), который содержится во внутриклеточной петле II всех рецепторов, связанных с G-белками .Этот участок МТ1-рецепторов участвует в рецепторном транспорте и клеточном сигналинге. Передача сигнала при помощи рецепторов мелатонина МТ1 и МТ2 осуществляется за счет связывания гетеротримерных G-белков, состоящих из α, β и γ-субъединиц. [2] Активация этих рецепторов приводит к диссоциации G-белка на α-субъединицу и βγ-димер, который взаимодействует с различными эффекторными молекулами, участвующими в клеточном сигналинге. Эффекторная система, на которую действует мелатонин через рецепторы МТ1 и МТ2 , включает аденилатциклазу, фосфолипазу С, фосфолипазу А2, калиевые каналы и потенциально гуанилатциклазу и кальциевые каналы [3]. Предполагаемый рецептор мелатонина МТ3 имеет отличный от остальных рецепторов мелатонина фармакологический профиль и связывание его с мелатонином, по-видимому, вызывает стимуляцию фосфоинозитольного цикла. Показано, что рецептор мелатонина МТ3 представляет собой хиноновую редуктазу II. Ткани, в которых найдены и полностью охарактеризованы МТ1 и/или МТ2- рецепторы, – сетчатка, супрахиазматическое ядро, pars tuberalis, позвоночные и периферические артерии, почки, поджелудочная железа, кора надпочечников, семенники и иммунные клетки, желудочно-кишечный тракт.
Мелатонин, а также его некоторые метаболиты, образующиеся при нейтрализации мелатонином токсичных свободных радикалов, обладают высокой эффективностью в снижении окислительного повреждения тканей за счет рецептор-независимых действий [3]. Благодаря такому «антиоксидантному каскаду мелатонина», сам гормон обладает высокой эффективностью в детоксикации ряда активных форм и, таким образом, уменьшает клеточные и молекулярные повреждения, вызванные частично восстановленными видами кислорода. Это приводит к различным последствиям для тканей полости рта, где окислительный стресс является общим.
Доказательства, подтверждающие функцию и использование мелатонина в полости рта при гингивите и пародонтите
Разнообразие функций мелатонина было признано в течение последних 2 десятилетий, и недавние исследования еще больше подчеркнули повсеместное действие этого индоламина. В связи с этим предполагать, что у мелатонина нет функций в полости рта, как в других органах, было ошибкой.
Гингивит и пародонтит – это сопутствующие воспалительные состояния, поражающие мягкие ткани полости рта. (Рис.1)
Рис 1.Мех-мы возникновения гингивита и пародонтита и потере альвеолярной кости.
Грамотрицательные бактерии в зубном камне, расположенном часто под десной, выделяют токсичные ЛПС, приводящие к продукции и выделению цитокинов, например IL-1 и ФНО-α и образование FR. Возникающий в результате окислительный раздражитель стимулирует активность MMPs, которые разрушают внутриклеточные ткани, в т.ч. коллаген в пародонте, приводя к его распаду. PMN лейкоциты мигрируют из кров сосудов в очаг воспаления. Они наряду с МФ и ЛПС генерируют дополнительные FR, которые разрушают ткани. Стимуляция остеокластической активности растворяет альвеолярную кость за счет процессов, в которые также вовлекаются FR. Растворение периодонтальной связки и связанная с этим потеря костной массы вызывают ослабление зуба и его потенциальную потерю. Мелатонин работает в нескольких местах, чтобы ограничить воспаление и повреждение тканей. Мелатонин делает это путем: -ограничения набора PMN к месту, - уменьшения токсичности ЛПС, - ингибирования MMPs, - подавления остеокластической активности, и – стимуляцией остеобластической активности.
Прогрессирующий пародонтит может в конечном итоге разрушить пародонтальную связку и альвеолярную кость, что приведет к потере зубов. Тяжелые воспалительные реакции связаны с массивным образованием свободных радикалов. Таким образом, действие мелатонина как противовоспалительного и антиоксидантного средства может быть полезным, особенно при помещении его непосредственно в полость рта для уменьшения выраженности воспаления десны и пародонта. [8]
Существуют публикации , касающихся использования мелатонина в качестве лечения пародонтита . Чтобы это проверить Кара и др.(5]помещали лигатуру под десну на нижней челюсти у первых моляров крыс; этот метод обычно используется для стимулирования накопления бляшек и следовательно воспалительной реакции. Через 4 недели лигатуры были удалены и животным вводили внутрибрюшинно плацебо или мелатонин (15 мг/кг) ежедневно в течение 15 дней. Авторы утверждали, что лечение мелатонином приводило к снижению сывороточного уровня противовоспалительных цитокинов, ИЛ и ФНО-α и к снижению количества 8-гидрокси-2-дезоксигуанина (окислительно поврежденного продукта ДНК) в десне. Кроме того, мелатонин стимулирует выработку глутатиона, важного внутриклеточного антиоксиданта, в тех же тканях и сохранял гистоморфологический облик слизистой оболочки десен, о чем свидетельствует уменьшение набора воспалительных клеток в пораженные ткани полости рта.
Кутандо и др. [4], которые являются основными сторонниками исследований по использованию мелатонина в подавлении периодонтальных заболеваний. Было опубликовано 2 доклада, в которых описывают механизмы действия индоламина в данных ситуациях. Для исследования были отобраны пациенты с сахарным диабетом, т.к. они предрасположены к пародонтиту. До начала лечения мелатонином у пациентов с сахарным диабетом наблюдалось достоверное повышение уровня щелочной и кислой фосфатазы в слюне, а также высокие концентрации остеопонтина (костного сиалопротеина) и остеокальцина по сравнению с этими показателями у пациентов без диабетического контроля. После местного введения мелатонина (1% мазь) в десну один раз в день в течение 20 дней наблюдалось значительное снижение каждого из этих четырех параметров. Кроме того, десневой индекс и глубина кармана были уменьшены из-за использования мелатонина. [9]
Во втором опубликованном докладе Кутандо и его коллеги вновь изучили пациентов с диабетом, у которых также был пародонтит, и оценили несколько параметров слюны и сыворотки, влияющих на здоровье тканей полости рта. После первоначального измерения уровня RANKL в слюне и остеопрогерина (OPG), а также уровень мелатонина в слюне и сыворотке крови, пациенты применяли мелатонин в виде мази (как и в прошлом исследовании) на десну в течение 20 дней. По сравнению со здоровыми контрольными группами, пациенты с сахарным диабетом первоначально демонтрировали повышенный уровень RANKL в слюне, а также пониженный уровень OPG в образцах Сали и уменьшенный уровень мелатонина в слюне и сыворотке крови. После лечения мелатонином у пациентов с сахарным диабетом наблюдалось статистически значимое снижение глубины карманов десневого индекса и уровня RANKL, а также повышение концентрации OPG как в слюне, так и в сыворотке крови.
Повышенные значения OPG достоверно коррелировали с изменениями десневого индекса и глубины кармана. В совокупности, несколько индексов, оцененных Кутандо и др.[10] согласуются с мелатонином, способствующим нормальному функционированию альвеолярной кости за счет снижения остеокластической активности. Эти результаты совместимы с действием мелатонина на костную ткань по всему телу где индоламин, как было показано, поддерживает и восстанавливает здоровье костей. Поскольку другие исследования показали, что мелатонин также снижает тяжесть воспалительного ответа при пародонтите, подразумевается, что мелатонин может быть использован в качестве средства для сохранения здоровья слизистой полости рта, особенно у курящих людей и при других ситуациях.