Сетевое издание
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

MODERN CONCEPTS OF ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS

Nevzorova M.S. 1 Chepkasova N.I. 1 Botalov N.S. 1
1 Acad. E.A. Wagner Perm State Medical University
The article presents an overview of scientific publications devoted to modern data on pathogenesis, the features of the course, the progression of the pathological process, the problem of clinical-laboratory and instrumental methods for diagnosing alcoholic steatohepatitis. Alcoholic liver disease, the initial stage of which is fatty liver infiltration and steatohepatitis, accounts for up to 50% of all cases of liver cirrhosis, being one of the topical problems of modern medicine in Russia and all over the world. Significant theoretical and practical interest in the problem of alcoholic liver damage, a large number of publications in the domestic and foreign medical literature are associated, first of all, with the high medical and social significance of this pathology. More than 10% of patients on treatment in therapeutic hospitals have a pathology due to chronic alcoholism. The huge financial costs of society to solve the problem of alcohol dependence and associated diseases of internal organs, high lethality, determine the need for further search for methods of treatment of alcoholic liver disease. According to the clinical classification, three main forms are distinguished in the structure of alcoholic liver disease (clinical and morphological variants), which are its successive stages: hepatic steatosis, chronic hepatitis (steatohepatitis) and liver cirrhosis.
alcoholic liver disease
alcoholic steatohepatitis
laboratory diagnostic methods
instrumental diagnostic methods.

Алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя сте­атоз, стеатогепатит и цирроз. Ранняя диагностика данных изменений в печени является одной из актуальных проблем современной медицины [1].

Существуют точки зре­ния о количественных «безопасных дозах» алкоголя. Для большинства людей критиче­ская доза этанола составляет более 80 г в сутки. У женщин алкогольный гепатит развивается при употреблении меньших доз этанола (20-40 г/сут) и за более корот­кий период [1]. В европейском руководстве по АБП пограничная допустимая доза алкоголя - 24 г/сут для мужчин и 12 г/сут для женщин, превышение которой вызывает развитие цирроза печени [18].

Структура АБП у стационарных пациентов характеризуется следующим образом: стеатоз — 70-75%, стеатогепатит — 15-25%, цирроз — 5-10% [2, 3]. Среди всех поражений пациентам с алкогольным стеатогепатитом (АСГ) выставлен самый высокий риск развития фиброза, ведущего к развитию цирроза печени в 40% случаев. Сохранение АСГ в течение длительного периода может ускорить прогрессирование фиброза [14].

На сегодняшний день прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено. Важную роль в развитии патологического процесса в данном органе играет фактор времени – ежедневное употребление алкоголя более опасно, чем его периодический при­ем, при котором печень имеет возможность регене­рировать [1].

Существует целый ряд «тригерных» факторов, способствующих развитию АБП: ацетальдегид, активные формы кислорода, результат перекисного окисления липидов (ПОЛ), провоспалительные цитокины и нарушение убиквитин-протеомного пути, ведущее к гепатоцеллюлярному повреждению печени и агрегации цитокератинов (т.е. телец Мэллори-Денка) [14,15].

Помимо основного фактора формирования АБП (объем и кратность потребления алкоголя в сочетании с генетическими факторами), к дополнительным важным факторам течения заболевания относят ожирение и инфицирование HCV [11].

Стеатогепатит часто ассоциируется с двумя клиническими признаками: высоким индексом массы тела и повышенным содержанием глюкозы в сыворотке, которые при АБП расцениваются как факторы риска фиброза [2].

Печень является основным местом метаболизма этанола. Патогенное влияние алкоголя на печень характеризуется многофакторным действием на гепатоциты его метаболитов: ацетальдегида и ацетата. Выделяют прямое гепатотоксическое действие ацетальдегида, повреждающего фосфолипидные клеточные мембраны, способствующего нарушению внутриклеточного транспорта белков и воды. Немаловажное значение в патогенезе АБП имеют иммунновоспалительные механизмы, сопровождающиеся нарушением клеточного и гуморального иммунитета вследствие повышения уровня сывороточных иммуноглобулинов, образования антител к алкогольному гиалину, сенсибилизации Т-лимфоцитов ацетальдегидом с высвобождением провоспалительных цитокинов, оказывающих повреждающее действие на гепатоциты [8, 9, 10].

Трансформация алкогольного стеатоза в стеатогепатит включает ряд патогенетических звеньев, которые имеют много общего, как при алкогольном, так и неалкогольном поражениях печени. Механизм прогрессирования АБП описывается моделью «двойного удара» [19].

«Первый удар» – формирование стеатоза в результате токсического действия этанола приводит к тому, что в печени нарушается обмен липидов, что сопровождается увеличением содержания свободных жирных кислот (СЖК), снижением скорости β-окисления СЖК в митохондриях, повышением продукции триглицеридов, холестерина. По мере накопления жира печеночная клетка становится все более уязвимой и чувствительной к токсическим влияниям. Важнейшая роль в нарушении обмена СЖК принадлежит алкоголю [19].

Алкоголь и другие токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в гепатоците свободных радикалов и других токсических метаболитов.

В процессе оксидантного стресса – «второй удар» – отмечается чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-6 и интерлейкин-8 [19].

В норме гепатоциты резистентны к проапоптотическому действию ФНО-α. В условиях оксидативного стресса, сопровождающегося образованием свободных радикалов, активацией реакций ПОЛ и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, ФНО-α способствует апоптозу гепатоцитов, развитию некроза и воспалительной клеточной инфильтрации, затем – фиброза. У больных АСГ отмечается значительное повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови, а также его корреляция с тяжестью заболевания и смертностью [19].

Хронический алкогольный гепатит (алкогольный стеатогепатит) выявляют при морфологическом ис­следовании у 20-30% лиц, злоупотребляющих алко­голем. При гистологическом исследовании на фоне жировой дистрофии гепатоцитов характерно наличие телец Мэллори (алкогольного гиалина), баллонной дегенерации и инфильтрации полиморфноядерными лейкоцитами с некровоспалительными изменениями; перисинусоидальный, сетевидный фиброз [1,6].

У больных АСГ отмечаются изменения как структуры, так и функции митохондрий: они становятся большими, содержат линейные кристаллические включения и склонны к разрушению. При стеатогепатите нарушена также способность митохондрий синтезировать адекватное количество молекул АТФ при повышенной в нем потребности [5].

Для хронического алкогольного стеатогепатита характерно: перестройка морфофункциональной структуры печени, снижение детоксикационной функции, изменение печеночного кровообращения и гемодинамики портального кровотока, суб- и декомпенсация компенсаторных возможностей [7].

Клиниче­ская картина АСГ включает в себя повышенную утомляе­мость, снижение работоспособности, слабость, дис­пепсию (тошнота, нарушение стула, чаще диарея), незначительный болевой синдром в правом подреберье [16].

При объективном обследовании у 60–80 % пациентов со стеатогепатитом перкуторно обнаруживается увеличение печени и ее закругленный край при пальпации [18].

Диагностика АБП осуществляется на основании документированных данных о чрезмерном употреблении алкоголя и доказанной патологии печени. Нет какого-либо одного лабораторного показателя, который мог бы определить алкогольную этиологию болезни печени. Кроме того, следует убедиться в отсутствии других причин заболеваний печени. Необходимым условием лечения АБП является прекращение приема алкоголя.

Наиболее характерный лабораторный признак алкогольного повреждения печени –γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП). Активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) обычно превышает норму в 2—10 раз (50%). Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) тоже повышена, но в меньшей степени, чем АСТ (35%). Чувствительность ГГТП при ежедневном этаноловом потреблении (более 30 г в день) выше, чем АСТ на 73% [12].

Являясь легко выполнимым и недорогим лабораторным тестом, ГГТП остается наиболее часто используемым маркером для диагностики хронического алкогольного употребления. Серологическая активность ГГТП теряет свою специфичность при прогрессировании цирроза, так как его активность увеличена у пациентов с обширным фиброзом независимо от причины. На уровень ГГТП влияет не только количество потребляемого алкоголя, но и индекс массы тела. Отношение АСТ/АЛТ (индекс де Ритиса), как правило, больше, чем 1, и может быть косвенным маркером прогрессирующего фиброза [12]. Для поздних стадий характерна гипопротеинемия, удлинение протромбинового времени, гипербилирубинемия, тромбоцитопения  [5, 10].

У пациентов с алкогольными стеатогепатитами наиболее частыми лабораторными проявлениями гепатобилиарной дисфункции является синдром цитолиза, холестаза и иммунно-воспалительный синдром, составляющие 100%, 67% и 57% соответственно. Синдром печеночно-клеточной недостаточности выявлен лишь у 33% пациентов [8].

Биопсия печени показана в случаях, когда диагноз затруднителен, для исключения заболеваний печени другого генеза, уточнения тяжести поражения печени, определения прогноза и тактики ведения. Классические гистологические особенности алкогольного гепатита представлены некровоспалительными изменениями, которые наиболее выражены в центродолевой области ацинуса. Инфильтрат состоит из полиморфно- и мононуклеарных клеток [10].

Некровоспалительные изменения вызывают сжатие синусоидов и развитие обратимой портальной гипертензии. Помимо этого, у большинства пациентов с алкогольным гепатитом выявляется жировая инфильтрация, тельца Мэллори – внутриклеточные перинуклеарные скопления промежуточных филаментов, которые окрашиваются гематоксилин-эозином. Гепатоцит, как и клетки других типов, содержит несколько тонких нитевидных структур, видимых только в электронном микроскопе. Филаменты (микротрубочки) пронизывают цитоплазму и служат опорным скелетом клетки. Микротрубочки построены из белка – тубулина. Помимо выполнения опорной функции, они участвуют в перемещении различных частиц и выделении их из клетки. Нарушение транспортной функции микротрубочек приводит к задержке в клетке различных соединений. Длительный прием алкоголя вызывает «паралич» тубулина и накопление в гепатоците некоторых белков (в частности, альбумина) и воды. В результате объем клеток печени может резко увеличиваться – в 4–9 раз: развивается баллонная дистрофия гепатоцитов, которая может предшествовать гибели клетки. Увеличенные гепатоциты могут сдавливать синусоиды и вызывать повышение давления в системе воротной вены – портальную гипертензию [10].

Для диагностики фиброза печени применяются лабораторные неинвазивные методы (Fibrotest, Fibrometer Enhanced Liver Fibrosis панель, Hepascore), основанные на регистрации определенных маркеров сыворотки крови. Так, Hepascore включает определение уровня билирубина, ГГТП с учетом показателей обмена веществ внеклеточного матрикса (гиалуроновой кислоты, α2-макроглобулина), возраста и пола пациента [13].

Fibrotest является сывороточным биомаркером фиброза, сочетающим альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, ГГТП, apo-белок и билирубин, с поправкой на возраст и пол. Fibrometer A, сочетающий  альфа-2-макроглобулин, гиалуроновую кислоту и возраст, имеет аналогичную точность диагностики при AБП. Hepascore сочетает в себе билирубин, ГГТП, гиалуроновую кислоту, альфа-2-макроглобулин, возраст и пол [14].

У пациентов с AБП эластичность печени связана со степенью фиброза. Некоторые исследования доказали, что при АСГ заметно увеличивается эластичность ткани печени. Наличие воспаления, холестаза могут помешать измерению упругости печени, независимо от фиброза [14]. Поскольку все эти условия могут возникнуть в процессе АБП, данные эластографии всегда следует изучать в контексте клинических, лабораторных и инструментальных методов [14].

Стеатогепатит можно выявить с использованием УЗИ, КТ и МРТ. При ультразвуковом исследовании у пациентов со стеатозом и стеатогепатитом выявляются косвенные признаки («большая белая печень»): 1) равномерное увеличение размеров печени (у 60–80 %); 2) закругление ее края (не всегда); 3) повышение эхогенности паренхимы (высокочувствительный признак). В последние годы для диагностики стеатогепатита и фиброза с успехом используется ультразвуковая эластография печени. По данным УЗД дифференцировать стеатоз и стеатогепатит нельзя, как и алкогольный стеатогепатит от неалкогольного [14,18].

Индекс Мэддрея остается широко используемым показателем для определения тяжести и риска ранней смертности у пациентов с алкогольным гепатитом. Индекс Мэддрея = 4,6 × разность между протромбиновым временем у больного и в контроле + сывороточный билирубин в ммоль/л. У больных со значением более 32 вероятность летального исхода во время текущей госпитализации превышает 50%. При появлении или усилении фоновой печеночной энцефалопатии алкогольный гепатит всегда должен рассматриваться как тяжелый, что требует соответствующей коррекции терапии. В случае тяжелого алкогольного гепатита (коэффициент Мэддрея превышает 32) следует использовать глюкокортикостероиды или пентоксифиллин [13].

Группой французских авторов из г. Лилля предложена еще одна модель для оценки прогноза и качества жизни больных с алкогольным стеатогепатитом, включающая 6 показателей: возраст больного, протромбиновое время, уровни альбумина, креатинина и билирубина сыворотки, а так же динамика содержания билирубина на 7-й день наблюдения [17].

Эти данные указывают на то, что пациенты с АСГ вполне удовлетворительно чувствуют себя, несмотря даже на клинико-лабораторные изменения. Поэтому за медицинской помощью эти пациенты обращаются на стадии тяжелых осложнений цирроза печени: кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка или прямой кишки, печеночной энцефалопатии. В заключение следует отметить, что прогноз тече­ния АСГ напрямую зависит от длительности периода воздержания от употребления алкогольных напит­ков, тяжести поражения печени и наличия дополни­тельных факторов, ее повреждающих [4].