В последние два десятилетия громадное количество информации о микроэлементах произвело переворот в нашем понимании молекулярных механизмов обмена микроэлементов и их роли в процессах роста, пролиферации и смерти клеток.
3d- металлы представляют собой уникальную группу микроэлементов, которые имеют тесное взаимодействие с процессами онкогенеза, апоптоза, иммуногенеза и иммунопатологических процессов.
Обширный круг патологических состояний связан с дисбалансом или дефицитом 3d-элементов в организме человека:
Дефицит Mn- способствует развитию аллергии, анемии, явлений авитаминоза В1, блокировке материнского инстинкта.
Дефицит Fe – подавлению синтеза антител, снижению уровня гемоглобина.
Дефицит Co – анемии, развитию заболеваний кожи и волос (в том числе их поседение)
Дефицит Cu – не усвоению железа, затяжному течению ЯБЖ, порокам восстановления миелиновой оболочки нервных волокон.
Дефицит Zn – развитию атеросклероза, остеопороза, А-авитаминоза, шизофрении, эпилепсии, простатита, алкоголизма, появлению новообразований.
Канцерогенные свойства Сd2+, Ni2+ и других металлов связаны с их способностью замещать ионы цинка в «фингерных белках» клеточных ядер, транскрипционных ядер, транскрипционных факторах и гормон-связующих белках, что нарушает внутриклеточную трансдукцию сигналов и экспрессию генов. Дисбаланс цинка в составе «фингерных белков» вызывает активацию протоонкогенов.
Цинк – эссенциальный кофактор эндонуклеаз, осуществляющих сайт-специфическую деградацию ДНК, в том числе генов, поврежденных различными мутагенами и канцерогенами. Кроме того, цинк является кофактором процессов репарации и регенерации вследствие своих антиоксидантных свойств в токсикологических моделях и стабилизации проницаемости цитоплазматических мембран, поврежденных продуктами ПОЛ.
Дефицит цинка сам по себе или в сочетании с дефицитом 13-цис-ретиноевой кислоты может приводить к развитию рака пищевода в процессе химической экспозиции различным канцерогенам [9].
Вместе с тем, поступление в клетки цинка в концентрациях значительно превышающих физиологические уровни (более 200 мг/л) способствует усилению роста трансплантированных опухолей и канцерогенеза, а в концентрация ниже 7 мг/л цинк подавляет канцерогенез и рост опухоли. Цинк накапливается в опухолях головного мозга при болезни Альцгеймера. Низкие дозы цинка, напротив, на модели окклюзии средней мозговой артерии у крыс продемонстрировали нейропротективный эффект [7].
Физиологические дозы пищевого цинка (5-15 мг/сут) необходимы растущему мозгу, т.к. его адекватное поступление с пищей – обязательное условие для становления и функционирования всех звеньев иммунитета, формирования когнитивной функции и нормальной работы ЦНС.
Медь (Cu) выступает важнейшим индуктором «экстраклеточной СОД» – церулоплазмина. Церулоплазмин – гидрофобный белок, хорошо контактирует с жидкокристаллической фазой цитоплазматических мембран и обеспечивает их защиту от свободнорадикальных продуктов ПОЛ. Дефицит меди вызывает усиление ПОЛ, в результате развивается генотоксический синдром (иммунодефицит и возрастание частоты спонтанного опухолеобразования) [8].
Марганец (Mn) является жизненно необходимым МЭ. Способен ускорять процесс транскрипции путем активации РНК-полимеразы, влияяет на обмен фосфолипидов клеточных мембран (Mn-СОД) [1].
Микромолярные концентрации марганца значительно повышают активность аденилатциклазы лимфоцитов, а так же усиливают ингибирующее влияние аденозина на аденилатциклазу. Стимуляция аденилатциклазы ведет к повышению внутриклеточного пула цАМФ, что запускает механизм протоонкогенной активации генов с-jun, c-fos, и c-junb, участвующих в экспрессии гена интерлейкина-2 (пептид, медиатор воспаления и иммунитета), что в свою очередь индуцирует естественные киллерные клетки (лимфоциты, обладающие литическими свойствами по отношению к различным клеткам-мишеням) [6]. Эти процессы соответствуют лишь ранним этапам дифференцировки ЕКК, на поздних стадиях – увеличение уровня цАМФ тормозит активность ЕКК. В больших концентрациях марганец блокирует протеинкиназу А и тормозит внутриклеточную систему мессенджеров.
Железо(Fe) -широко распространенный в организме человека элемент. Низкое содержание железа в организме ведет к ослаблению функций иммунной системы: снижается насыщенность тканей гранулоцитами и макрофагами, угнетается фагоцитоз, ответ лимфоцитов на стимуляцию антигенами, а также образование антител. Основная причина иммунной недостаточности при дефиците железа заключается в низкой активности ферментов, белков, рецепторного аппарата клеток, в состав которых входит железо.
Снижение уровня железа в организме вызывает резкое угнетение цитотоксической функции клеток-киллеров. Понижается продукция макрофагами интерферона. Так, у крыс, содержавшихся на железодефицитной диете, активность киллеров составляла 13,4% ±1,5% (при нормальной диете – 19,0%±1,9%), в то время как у получавших высокое содержание железа в пище 25,5%±1,9% [Hallguist N., Sherman A., 1989].
Соединения железа ингибируют функции аллореактивных цитотоксических Т-лимфоцитов в широком диапазоне доз (от 1 до 30 ммоль), а при более высоких концентрациях функция ЦТЛ угнетается на 60%. При хронической передозировке препаратов железа ощутимо угнетается популяция Т-хелперов и наблюдается ее дефицит. Т.е. острая цитотоксикация железом подавляет функцию ЦТЛ, а хроническая передозировка его влияет на иммунорегуляцию. Оба эффекта предрасполагают их носителя к опухолеобразованию и инфекциям.
Fe-зависимый цитохром Р-450 является одним из микросомальных элементов, участвующих при гидроксилировании различных ксенобиотиков (канцерогенных веществ, органических соединений тяжелых металлов и т.п.).
Нами получены результаты положительного влияния глюконатов 3d-металлов (Mn(II), Fe(II), Co(II), Cu(II), Zn(II)) на показатели гуморального звена иммунной системы белых мышей. Так показано, что двухнедельное пероральное введение глюконатов 3d-металлов (Mn, Co, Cu, Zn) в дозе 1/10 LD50 иммунодефицитным мыщам вызывает значительное повышение уровня IgG и комплексов C1q-IgG. Наибольшее повышение концентрации IgG и C1q-IgG наблюдалось при введении глюконата цинка [4]. Известно, что цинк обладает двойственным влиянием на канцерогенез. Так, поступление в клетки цинка в концентрациях превышающих физиологические уровни (более 200 мг/л) способствует усилению роста опухолей и канцерогенеза, а в концентрациях ниже 7 мг/л цинк подавляет канцерогенез и рост опухоли [2].
Также в литературе есть данные о том, что соединения марганца, введенные экспериментальным мышам, стимулируют синтез α- и β-интерферонов, активируя естественную киллерную активность против опухолевых клеток [10].
Нами получены также убедительные результаты по стимулированию глюконатами 3d-металлов фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов крови лабораторных мышей с индуцированным иммунодефицитом [5].
Таким образом, иммунная система, как многокомпонентная многоуровневая структура с динамичной популяцией клеток наиболее подвержена воздействию 3d-металлов, которые выполняют важную роль в регуляции активности метаболических систем и геномного аппарата клетки, оказывают иммуномодулирующее и противоопухолевое действие, представляя интерес как корректоры иммунитета.