В последние годы опухолевые заболевания стали настоящим «бичом», поскольку наблюдается постоянная тенденция к росту смертности от раковых заболеваний. Имеющиеся противоопухолевые препараты в той или иной мере оказывают подавляющее действие на иммунитет, что снижает эффективность процесса лечения. Поэтому поиск химических веществ, обладающих как противоопухолевой активностью, так и иммунотропными свойствами, является чрезвычайно актуальной задачей медико-биологических наук.
Соединения 3d-металлов (двухвалентных металлов Mn, Fe, Co, Cu и Zn) с глюконовой кислотой наряду с иммунокорригирующими свойствами обладают противоопухолевой и цитотоксической активностью [1,2,3]. Однако механизмы их действия на опухолевую клетку пока не раскрыты.
Цель данной работы: рассмотреть механизмы влияния ионов 3d-металлов на дифференциацию стволовых клеток, как возможных предшественников опухолевых, и иммунную систему.
Существует несколько теорий, касающихся клеток-родоначальников опухолей.
Основные из них:
- Стохастическая теория утверждает, что любая клетка данной опухоли может при метастазировании, трансплантации или переносе в условиях in vitro стать родоначальницей новой опухоли.
- Иерархическая теория утверждает, что такими свойствами обладает лишь небольшая часть клеток опухоли, так называемые раковые стволовые клетки. Согласно иерархической теории, в пределах опухоли сосуществуют несколько типов клеток с разными свойствами, и в этом смысле она устроена подобно нормальным тканям, где в большинстве случаев регенерация, рост и восстановление паренхимы происходят путем ассиметричного деления резидентных или циркулирующих стволовых клеток и дифференцировки части дочерних клеток [7].
Обе теории допускают возможность возникновения опухоли из одной единственной клетки-прародительницы, т.е. клональность опухолей.
В литературе [4] описаны возможные механизмы действия ионов металлов на иммунитет: 1 – через специфические рецепторы, которые могут быть локализованы на цитоплазматической мембране, например, CD3 – к ионам Zn; рецепторы к ионам кальция и магния; через мембранные каналы и транспортеры (например, переносчики Zn, Fe, калиевые каналы); через рецепторы, локализованные на внутриклеточных компартментах, например, на митохондрии (Zn, Fe, Se); 2 – путем влияния на активность ферментов, например, многие ионы мететаллов являются компонентами каталитического центра ферментов (митохондриальная Mn-супероксиддисмутаза иммуноцитов; Zn-фингерные белки, регулирующиеуровень транскрипции других внутриклеточных белков). Также металлы воздействуют на активность ферментов путем конкурентного ингибирования или аллостерической активации (Zn-конкурентный ингибитор Са, Mg- зависимая эндонуклеаза); 3 – через влияние на активность, депонирование и стабилизацию гормонов; 4 – через влияние на белки- переносчики (например, альбумин, трансферрин, церулоплазмин); 5 – путем воздействия на презентацию, внутриклеточный процессинг и деградацию антигенов;
6 – продукцию иммуноглобулинов (Zn, Be); 7 – на процессы хемотаксиса, адгезии, фагоцитоза и др.
Всасывание металлов в желудочно-кишечном тракте происходит с различной интенсивностью, может значительно возрастать в присутствии фосфатидных жирных кислот, в комплексе с которыми металлы проникают в лимфу. Метаболический контроль за всасыванием 3d-металлов осуществляется путем изменения их валентности и взаимодействия с лигандами [5].
Проникновение ионов 3d-металлов в клетку на примере Na+ и K+
Основу клеточной оболочки составляет биологическая мембрана, представляющая собой двойной слой липидов, пронизанная местами ионофорными каналами. Простейшие молекулы липидов представляют собой длинный алкильный радикал (алкановый «хвост») и фосфатную группировку («головка») на конце. Катион металла Na+/ K+, попав к стенке клетки, реализует обычно один из двух путей проникновения в клетку. Во-первых, по ионофорной трубке, взаимодействуя с атомами кислорода полиэфирной стенки, катион, как по рельсам, может попасть внутрь клетки.
Если радиус катиона и его природа не позволяют ему проникнуть в отверстие канала, существует другой способ попадания металла в клетку. Молекулы углеводов, а также некоторые лекарственные препараты дают гидрофобные липорастворимые комплексы, которые просачиваются сквозь мембрану клетки. В настоящее время практически для всех металлов Периодической системы известны такие прочные гидрофобные липорастворимые комплексы. В частности, например, так проникает внутрь клетки диметил ртути. Эта молекула неполярна, имеет гидрофобные метильные группы и, благодаря этому просачивается сквозь мембрану.
Какова же судьба металла в клетке? Можно предположить, что ион металла, попав в клетку, останется инертным по отношению к органическим молекулам, составляющим ее основу. Однако от этого предположения приходится сразу отказаться, так как все основные типы биологических молекул, входящие в состав клетки, являются великолепными лигандами для ионов металлов.
По сути дела, для любого металла в клетке обнаруживаются соответствующие ему лиганды. Не будем даже пытаться рассмотреть образующиеся соединения, однако отметим, что в зависимости от природы металла образуются комплексы существенно различной прочности.
Дальнейшая судьба ионов металлов в клетке
Допустим, что механизм действия на клетку у всех металлов сходен, то если рассмотреть платину как один из переходных металлов, можно предположить, что 3d-металлы будут оказывать аналогичное влияние.
Известно, что одним из факторов риска появления злокачественных опухолей является генетическая предрасположенность. Поэтому следует рассмотреть влияние металла на нуклеиновые кислоты – в первую очередь ДНК.
После прохождения билипидного слоя и образования лиганда, ион металла направляется к ядру и, при полном совпадении геометрической комплементарности, взамодействует с ДНК.
Известны соединения платины, являющиеся эффективными противораковыми препаратами [7]. Все они относятся к плоскоквадратным цис-изомерам. Очень интересно, что аналогичные соединения с транс-конфигурацией терапевтическим действием не обладают, что указывает на существование жесткой геометрической комплементарности между структурой платинового препарата и структурой, реагирующей с ним биологической молекулы.
Сходный механизм можно наблюдать при взаимодействии ионов свинца с иммунными клетками [6]. Ядерный фактор kВ (NF-kB) является представителем группы структурно подобных и эволюционно стабильных белков у млекопитающих типа Rel (c-Rel), Rel A (р65), Rel В, NF-kB1 (р50 и его предшественник р105) и NF-kB2 (р52 и его предшественник р100). Они играют основную роль в запуске и координации молекулярных механизмов приобретенных и врожденных иммунных реакций на уровне транскрипции. Свинец в физиологических концентрациях активирует NF-kB, главным образом, в СD4+Тлимфоцитах. Антитела к субъединицам р65 и р50 (белкам фактора транскрипции, отвечающим за механизм иммунного ответа и апоптоза) блокируют индуцируемую свинцом активацию NF-kB, но не cRel, указывая на то, что в этом процессе участвует гетеродимер р65:р50 (NF-kB). Функциональную активацию свинцом экспрессии генов не наблюдали в отношении генов, кодирующих NF-kB в четырех различных линиях Т-клеток, с предварительной генетической модификацией соответствующих участков ДНК [6].