Грибы рода Candida являются представителями нормофлоры человеческого организма, заселяя различные его ткани (ротовую полость, кишечник, влагалище, способными вызвать при определенных условиях (иммунодефициты различного генеза) оппортунистические инфекции[8],[26]. По этой причине нельзя поставить диагноз «кандидоз» при обнаружении роста грибов на специальных средах (например, на агаре Сабуро). Это, а так же тот факт, что инфекция приобретает генерализованный характер как оппортунистическая делает кандидоз очень коварным противником лечащего врача. В последнее время установлено, что распространенность поражения микопатогенами напрямую коррелирует с показателями смертности. В настоящее время ежегодно более 1,5 миллионов человек по всему миру умирают от грибковых инфекций, регистрируется более 250 тысяч новых случаев только инвазивных кандидозов. Летальность при этом иногда достигает 50-70%. В случае с иммунокомпроментированными пациентами риск развития системного кандидоза, часто ведущего к смерти, еще выше. Кандидоз составляет до 35% от инфекционных заболеваний человека и до 86% всех микотических патологий[2],[13]. Тяжесть и хронический характер течения заболевания, повсеместная распространенность, разнообразие клинических форм и поражение как поверхностных, так и глубоких тканей, возрастающая устойчивость возбудителя к некоторым антифунгальным препаратам (например, группы азолов) делают изучение взаимодействия кандид с макроорганизмом крайне актуальным[11],[12],[14].
В этой связи представляет интерес взаимодействие грибов рода Candida с иммунной системой человека в целом и с различными популяциями иммунокомпетентных клеток в частности. В соответствии с современными представлениями патогенностью по отношению к человеку обладают около 15 видов этого рода (C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei и некоторые другие) из более чем 130. Наибольшее значение для эпидемиологии кандидозов имеет C. albicans, так как этот вид имеет среди своих сородичей самую выраженную способность к адгезии[2],[7]. Из двух форм взаимодействия с макроорганизмом – колонизации и инвазии именно вторая приводит к развитию оппортунистических инфекций. В свою очередь, патогенность кандид прямо пропорционально зависит от интенсивности адгезии к тканям эпителия[8].
Примечательно, что адгезия возможна двумя способами – при помощи специфических рецепторов-адгезинов (это белки семейств Als, Hwp1 и Int1), или же при использовании неспецифических физико-химических факторов[15]. Особенность этих белков в том, что они способны фиксировать кандид не только на клетках тканей организма, но и на пластиковых деталях катетеров, эндопротезов, инфузионных и трансфузионных систем. После адгезии происходит инициация реакции иммунной системы на антигены грибов. Из-за колонизации C. albicans поверхности эпителия органов ЖКТ в норме иммуннокомпетентные клетки имеют опыт взаимодействия с детерминантными группами кандид и их микопатогенами. Поэтому при избыточном росте грибков в макроорганизме и при инвазии в ткани реакция идет как на клеточном(представленном в основном фагоцитами и Т-хелперами) уровне, так и на гуморальном (представленном В-звеном с антителами в авангарде).
Рассмотрим вариант иммунного ответа на инвазию C. albicans, при котором первичной будет реакция фагоцитов (как со стороны нейтрофилов, так и со стороны макрофагов, исходом фагоцитоза которых будет в том числе и презентация антигена).
Микрофаги инактивируют микопатогены двумя способами: фагоцитозом комплексов грибов с опсонинами или специфическими антителами, и образованием внеклеточных нейтрофильных ловушек (стимуляция образования грибами рода Candida показана в экспериментах in vitro)[1]. Из иммунокомпетентных клеток напрямую с кандидами благодаря наличию у последних PAMP – маннана, бета-глюкана и хитина взаимодействуют макрофаги. Рецепция осуществляется путем взаимодействия TLR4, TLR2 и Dectin-1 с вышеперечисленными лигандами[2],[19]. Наличие манната так же обуславливает активацию системы комплемента по лектиновому пути. При помощи маннозосвязывающего лектина распознаются остатки углеводов, входящих в состав клеточной стенки грибов. В результате олигомеризации двух фибриллярных доменов MBL и связывания сериновых протеаз MASP-I и II происходит связывание и расщепление протеазами C2 и C4 компонентов системы комплемента. Далее происходит образование C3-конвертазы при помощи C2b и C4a. C2a и C4b, в свою очередь, выполняют функцию хемоаттрактантов и дополнительно стимулируют миграцию иммунокомпетентных клеток. Значительный полиморфизм гена, кодирующего MBL обуславливает различное содержание этого соединения в сыворотке разных людей. Концентрации MBL в популяции могут отличаться в тысячи раз, что может объяснять различную устойчивость к инфекционным агентам, содержащим в клеточной стенке маннозу. Наибольшее клиническое значение в этом случае имеет содержание маннозосвязывающего лектина у новорожденных – существуют данные о корреляции младенческой смертности (например, от менингококковой инфекции) с низким содержанием MBL в сыворотке крови[18].
Однако, поверхность клетки кандид способна накапливать ингибиторы каскада реакций комплемента, обеспечивая тем самым защиту микроорганизмов от распознавания и лизиса. Именно поэтому в группу риска по генерализации кандидозов попадают и лица с недостаточным содержанием MBL в крови, которых обычно не относят к иммунокомпроментированным категориям пациентов. Помимо вышеупомянутых семейств молекул-адгезинов патогенность грибов рода Candida обеспечивается рядом ферментов, преимущественно гидролазами. Это, например, фосфолипаза Б, способная расщеплять клеточные мембраны клеток слизистой, и аспартат протеазы – фермент, присутствующий на кончиках гифов грибов и непосредственно разрушающий ткани макроорганизма[15],[20]. Так же свою роль в проникновение внутрь клеток человека играют гиалуронидаза, честь гемолизинов (особенно характерны для C. Albicans). Эти ферменты – потенциальные мишени для антигрибковой терапии, поскольку лишенные инвазивных свойств кандиды во многом теряют свою вирулентность. Так же протеазы и фосфолипазы кандид принимают участие в регулировании иммунного ответа макроорганизма из-за своей специфичности.
Спектр фунгицидных соединений, продуцируемых макрофагами довольно широк: это АФК - активные формы кислорода (супероксид-анион, перекись водорода, гидроксид-анион), оксид азота, гипохлорит, образующийся под действием миелопероксидазы из АФК и хлорид-аниона, протеазы, дефензины, лизоцим фагосом и лактоферрин. Именно такое разнообразие противогрибковых соединений обеспечивает наибольшую эффективность фагоцитоза мононуклеаров[17].
Однако, в случае с кандидами нередко встречается незавершенный фагоцитоз (способность микроорганизмов длительное время сохранять жизнеспособность внутри клетки-фагоцита). Объясняется это двумя причинами. Первая – недостаток системы миелопероксидазы. В этом случае активные формы кислорода и соединения хлора не подвергаются ферментативному превращению (или подвергаются в меньшей степени), что приводит к снижению образования гипохлоритов. Этот фактор значительно уменьшает вероятность окончательного завершения фагоцитоза, поскольку основная доля фунгицидной активности приходится как раз на соединения, содержащие хлорид-анион. Вторая причина – недостаточность регуляции иммунного ответа со стороны Т-звена[21],[22]. В этом случае стимуляция макрофагов Т-хелперами первого типа находится на уровне, недостаточном для отражения грибковой агрессии по отношению к макроорганизму. Незавершенный фагоцитоз во многом обуславливает возможность хронических и рецидивирующих инфекций. Особенность этого феномена у кандид в том, что успех фагоцитоза более зависит от макроорганизма, чем от микро. Этим грибки выгодно отличаются от ряда вирусов (блокирование фагосомо-лизосомального слияния, вирус гриппа), бактерий (резистентность к лизосомальным ферментам у гонококков и стафилококков,способность покидать фагосомы у риккетсий).
Некоторые исследования показывают, что повышение активности Т-хелперов 1 типа, секретирующих IFNγ, связано с облегчением течения кандидоза и ускорением выздоровления. Активация же реакции по типу Th-2 ассоциируется с неблагоприятным течением инфекции, так как повышение продукции антител способствует сенсибилизации организма и увеличению вероятности развития ГЗТ[23]. Объясняется это тем, что Т-хелперы второго типа продуцируют ряд провоспалительных цитокинов, таких как IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, чем подавляют иммунный ответ, индуцируемый Th-1 клетками. Так же Th2 стимулируют антителообразование, особенно реагинов – Ig класса Е, чем повышают вероятность реакций аллергического характера.
Подводя итоги вышесказанного, необходимо отметить, что такая актуальная проблема, как кандидозы требует от современного врача глубокого понимания процессов, лежащих в основе патогенеза заболевания. Изучение особенностей взаимодействия иммунной системы с патогенами в данном случае – ключевой фактор, обеспечивающий в дальнейшем рациональный выбор схем терапии заболевания. Успехи иммунологии и микробиологии позволили за последние 20-25 лет значительно расширить научные горизонты знаний о микроорганизмах, в особенности о взаимодействии патогенных и условно-патогенных видов с клетками иммунной системы на рецепторном уровне. Сейчас очевидно, что в противостоянии с кандидозами решающую роль играет собственная иммунологическая резистентность человеческого организма – это подтверждают случаи генерализации грибковой инфекции у иммунокомпрометированных пациентов(перенесшие иммунносупрессивную терапию, ВИЧ-инфицированные, больные с тяжелой эндокринной патологией или же с кахексией). Учитывая эпидемиологические данные, приведенные в первом абзаце, становится ясно, что грибковые инфекции, и особенно кандидозы – серьезнейший вызов для современного медицинского сообщества. Именно широчайшая распространенность инфицирования и носительства грибов рода Candida делает проблему междисциплинарной, требующей определенного уровня знаний от врачей всех специальностей по всему миру. Не стоит забывать и о трудностях, связанных с диагностикой кандидозов, а так же с лечением недуга – наиболее актуально это для рецидивирующих форм урогенитального кандидоза.
Наш организм неплохо защищен от инвазивного кандидоза – тканевые барьеры, система комплемента, макро- и микрофаги, наборы специфических и неспецифических фунгицидных факторов. Но все это великолепие работает на должном уровне только при удовлетворительном состоянии здоровья и отсутствии генетических предпосылок, а значит, помимо знания процессов, происходящих на уровне иммунокомпетентных клеток в борьбе с кандидозами необходим комплексный подход, значительное внимание в котором будет уделено профилактике заболевания.