Заболеваемость населения России раком молочной железы (РМЖ) за последние 15 лет увеличилась более, чем в 2 раза [1]. Рекомендованный стандарт лечения данного заболевания – хирургическое удаление опухоли в комбинации с химиотерапией, радиотерапией и/или гормональной терапией для предупреждения рецидивов. Мерфалан (цитостатик из группы производных бис--хлорэтиламина) часто применяют в качестве противоопухолевого химиотерапевтического лекарственного средства. Однако при монотерапии мерфаланом в стандартной дозе (70 мг/кг веса, еженедельно) наблюдаются множественные побочные эффекты: тошнота, рвота, потеря аппетита, изменения в менструальном цикле, алопеция (облысение); также отмечаются снижение иммунитета и повышенная усталость пролеченных пациентов [2]. С целью уменьшения побочных эффектов представляет интерес так называемая низкодозовая терапия мерфаланом, которая описана в литературе. Так, группа Mokyr с коллегами разработала метод полного излечения мышей линии DBA/2 с последними стадиями плазмацитом путем однократной инъекции мерфалана в низкой дозе [3].
Целью данной работы было: оценить терапевтический эффект мерфалана в низкой дозе (на порядок меньше стандартной) в оригинальной мышиной модели рака молочной железы человека [4] путем мониторинга динамики проявления и роста опухоли, а также выживания реципиентов.
Материалы и методы. Клетки опухоли (КО) были выделены из спонтанной аденокарциномы молочной железы самки BLRB и перевиты подкожно сингенным самцам (4,5 мес.) в жировую подушечку правой передней лапы. Рост опухоли наблюдался у всех самцов с перевитыми КО. Мышам каждой группы (n=10) мерфалан вводили внутривенно в дозе 7 мг/кг (в объеме 0,5 мл) 2-кратно, на 3-е и 7-е сутки после перевивки КО. Мышам контрольной группы одновременно аналогичным образом вводили растворитель (фосфатный буфер). Все мыши имели пожизненные индивидуальные метки и рассматривались как пациенты. Мышей регулярно обследовали для мониторинга состояния здоровья, выявления опухолей методом пальпации и контроля выживания. Еженедельно измеряли штангенциркулем размер клинически проявившихся индивидуальных опухолей в трех перпендикулярных измерениях. Средний диаметр опухоли (СДО) расчитывали по формуле
СДО = (a + b + h)/3,
где а – максимальная длина, b – максимальная ширина, h – средняя высота опухоли. Известно, что идеальным критерием для представления различий между экспериментальными группами после применения химиотерапии является вес опухоли. Однако этот параметр не может быть использован для прижизненного мониторинга размера опухоли. Ранее было замечено [4], что средний диаметр опухоли является адекватным критерием, поскольку он пропорционален весу опухоли и визуально более предпочтителен по сравнению с объемом. Изменение среднего диаметра опухоли в экспериментальной группе относительно величины этого параметра в контроле вычисляли по формуле
(СДОоп = СДОк) / СДОк · 100 %.
Достоверность различий полученных данных определяли с использованием параметрического t-критерия Студента.
Результаты. Монотерапия мерфаланом в низкой дозе вызвала статистически значимое замедление роста опухоли вплоть до 6-й недели (табл. 1). Опухоли в пролеченной мерфаланом группе проявились в среднем на одну неделю позже по сравнению с контролем. Это привело к выраженному улучшению динамики выживания пролеченных мерфаланом мышей (табл. 2). На момент гибели всех животных в контроле (11 неделя) половина мышей, которым был введен мерфалан в малых дозах, еще были живы.
Таблица 1
Еженедельная динамика изменения среднего диаметра опухоли (мм) в экспериментальной и контрольной группах. и динамика роста опухоли в сравнении с контролем (%)
|
Неделя |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
|
Эксперимент |
0,9±0,4 |
2,8±0,7 |
7,5±1,1 |
11,5±1,4 |
16,2±1,5 |
18,5±1,3 |
20,4±1,2 |
|
Контроль |
3,3±1,0 |
6,1±1,2 |
13,0±1,3 |
16,7±1,4 |
20,5±1,5 |
22,0±2,1 |
24,1±2,3 |
|
* |
-73 % |
-54 % |
-42 % |
-31 % |
-21 % |
-16 % |
-15 % |
* – Уменьшение среднего диаметра опухоли в экспериментальной группе относительно величины этого параметра в контроле, (СДОоп – СДОк)/СДОк·100 %
Таблица 2
Еженедельная динамика выживания ( %) экспериментальной группы BLRB в сравнении с контролем
|
Неделя |
6 |
7 |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
|
Эксперимент, % |
90 |
90 |
80 |
70 |
60 |
50 |
30 |
20 |
0 |
|
Контроль, % |
90 |
80 |
40 |
30 |
20 |
0 |
Выводы. Полученные данные подтвердили несомненный терапевтический эффект мерфалана в малой дозе в модели перевиваемого рака молочной железы, что позволяет рекомендовать этот вид терапии пациентам с диагнозом РМЖ как эффективный и менее токсичный.