Введение.
Развитие синдрома эндогенной интоксикации, полиорганной недостаточности является следствием многих тяжелых гнойно-деструктивных процессов брюшной полости и забрюшинного пространства. Установлено, что развитие гнойных процессов в организме тесно связано с изменением иммунологической резистентности больного, контролирующей борьбу макроорганизма с инфекцией.
В литературе недостаточно освещены вопросы изучения иммунной системы и эндотоксикоза при гнойно-воспалительных заболеваниях забрюшинного пространства. Поиск новых веществ с иммуномодулирующим характером действия относится к задачам современной иммунофармакологии. За истекшее десятилетие прошли клиническую апробацию десятки препаратов с иммунокоррегирующей активностью. При этом наиболее интенсивные исследования проводятся в области создания рекомбинантных форм растворимых факторов иммунокомпетентных клеток - цитокинов. Фармакология цитокинов - новое направление в создании классов медикаментов - регуляторов иммунного ответа. Известно, что большинство эффектов иммунной системы реализуется с участием цитокинов. Цитокины являются универсальными коммуникационными молекулами, которые обеспечивают как внутрисистемную регуляцию иммунного ответа, так и связь между иммунной и другими гомеостатическими системами организма. Актуальность цитокинотерапии при лечении тяжелых и генирализованных форм инфекции обусловлена необходимостью эффективной коррекции состояния «иммунопарализиса». Однако, комбинированное применение различных цитокинов, созданных генно-инженерным способом, предоставляется малодоступным для широкого клинического использования в отечественной практике ввиду их дороговизны. В этой связи перспективной представляется возможность внедрение доступных технологий получения комплекса цитокинов природного происхождения из донорских иммунокомпетентных органов.
Результаты применения препарата спленопид в соответствии с решением фармакологического государственного комитета Минздрава РФ от 27.03.1997 г. протоколом клинического исследования в первой республиканской клинической больнице г. Ижевска проведены клинические испытания препарата спленопид у больных с гнойно-септическими осложнениями, аутоиммунными и другими заболеваниями, связанными с нарушением регуляции иммунной системы, иммунодефецитными состояниями.
Проводимые исследования явились составляющей частью плановых исследований Ижевской государственной медицинской академии, выполняемых по отраслевой научно-исследовательской программе МЗ РФ «№31 «Разработка и совершенствование методов профилактики, диагностики и лечения хирургических заболеваний с использованием новых медицинских технологий».
Таблица №1. Число наблюдений по заболеваниям. Исследуемая и контрольная группа
|
№ п/п |
Заболевание |
Исследуемая группа |
Контрольная группа |
|
1. |
Деструктивный холецистит |
30 |
9 |
|
2. |
Деструктивный панкреатит |
20 |
6 |
|
3. |
Опухолевые воспалительные заболевания кишечника |
10 |
3 |
|
4. |
Травмы органов брюшной полости |
9 |
5 |
|
5. |
Несостоятельность швов анастомоза |
8 |
2 |
|
6. |
Абсцессы брюшной полости |
10 |
3 |
|
7. |
Острая кишечная непроходимость |
5 |
2 |
|
8. |
Гнойно-воспалительные заболевания гениталий |
4 |
3 |
|
9. |
Перфоративные язвы желудка и 12-перстной кишки |
3 |
2 |
|
10. |
Деструктивный аппендицит |
3 |
4 |
|
11. |
Брюшной тиф |
1 |
1 |
|
12. |
Острый и хронический пиелонефрит |
50 |
30 |
|
13. |
Всего |
187 |
70 |
На основании комплексного обследования по степени тяжести согласно клиническим и лабораторным данным все больные были разделены по тяжести течения на 3 группы: средней степени тяжести - 46,7%, тяжелой степени - 33,9%, крайне тяжелые - 19,4%. Степень тяжести больных коррелировала с фазой интоксикации.
Синдром полиорганной недостаточности диагностирован у 56,1% больных в обеих группах. В основном превалировала симптоматика почечно-печеночной недостаточности (35,97%), недостаточность сердечно-сосудистой системы была у 12,94% больных, дыхательная недостаточность с токсической энцефалопатией - у 7,19% больных. Диагноз сепсиса по клинической картине поставлен 25,53% больных, который бактериологически подтвержден у 15% из них. Из крови высевалась следующая микрофлора: стафилококк - у 9 больных, кишечная палочка - у 3, протей у 2Ю синегнойная палочка - у 1, прочие возбудители - у 3 больных.
Во всех наблюдениях больных контрольной и основной групп выполнялся принцип комплексного подхода к лечению этой тяжелой категории больных. Больным проводилась инфузионная терапия, направленная на снижение интоксикации, нормализации функции печени и почек, ликвидацию изменений водно-электролитного обмена.
Помимо оценки клинической картины заболевания о выраженности интоксикации и состояния иммунного гомеостаза судили по лабораторным данным. В динамике оценивали токсикологические, иммунологические и некоторые биохимические показатели.
На кафедре факультетской хирургии при Первой Республиканской клинической больнице (Ижевск), республиканском центре активной хирургической иммунокоррекции проведена 1 фаза клинических испытаний препарата спленопид.
Согласно целям и задачам проведено рандомизированное исследование у 257 больных. Исследуемая группа - 187 больных получала 18мг препарата «Спленопид» ежедневно в течение 5-7 дней, вторая группа (контрольная группа) - 70 больных, получали традиционное комплексное лечение (таблица 1). Препарат спленопид разводили 3-5 мл 0,5% раствора новокаина или 0,9% раствора хлорида натрия в течение 10 минут, медленно помешивая, не допуская сильного вспенивания, и ежедневно по 2 раза в сутки вводили внутримышечно. Монотерапию препаратом «Спленопид» не проводили. В исследование были включены больных в возрасте от 18 до 75 лет.
Сопутствующие заболевания выявлены у 70% больных, представлены в таблице 2.
Все больные, включенные в данное исследование, находятся под диспансерным наблюдением в Республиканском центре активной хирургической иммунокоррекции, при Первой РКБ, в клинике факультетской хирургии. При оценке эффективности препарата использовался набор традиционных клинико-лабораторных и инструментальных параметров. У больных оценивали тяжесть состояния, длительность гнойно-септического процесса в связи с поступлением большей части из центральных районных и участковых больниц.
Таблица № 2. Структура сопутствующих заболеваний
|
№ п/п |
Сопутствующие заболевания |
Число наблюдений |
|
1. |
Хронический гепатит |
60 |
|
2. |
Хроническая ИБС |
34 |
|
3. |
Гипертоническая болезнь |
30 |
|
4. |
Пневмония |
22 |
|
5. |
Сахарный диабет |
20 |
|
6. |
Варикозное расширение вен нижних конечностей |
16 |
|
7. |
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки |
14 |
|
8. |
Хронический энтероколит |
12 |
|
9. |
Экзема, нейродермит |
10 |
|
10. |
Бронхит |
9 |
|
11. |
Системная красная волчанка |
2 |
|
12. |
ВСЕГО |
229 |
Положительная динамика в иммунном статусе у больных, получавших спленопид, характеризовалась достоверным увеличением Т-лимфоцитов (72,14+-2,48%), Т-хелперов (58,86+-2,01%), иммунорегуляторного индекса (с 1,9 до 3,5), В-лимфоцитов (14,47+-1,87%), фагоцитоза (59,22+-1,67%). В контрольной группе больных все показатели клеточного иммунитета оставались ниже нормы. В несколько иной форме проходили изменения со стороны гуморального иммунитета (иммуноглобулины А, М, G). При средней степени эндотоксикоза имело место недостоверная тенденция к повышению иммуноглобулинов А, М, G. При тяжелой, крайне тяжелой степени эндотоксикоза наблюдали значительное, но достоверное снижение иммуноглобулинов А, М и значительное, но достоверное снижение иммуноглобулина G (р<0,01). Нормализация иммуноглобулинов наступала спустя 15-30 суток в зависимости от тяжести состояния. Данные показатели явились наиболее стабильными и оставались измененными наиболее длительное время. Токсикологические показатели при применении спленопида нормализовались при комплексном лечении на 3-7 сутки.
Позитивная динамика лабораторных показателей тесно коррелировало с клиническим улучшением. Уже в первые сутки после применения спленопида, больные отмечали значительное улучшение общего состояния. Больные отмечали появление аппетита, прилив сил и энергии, снижение адинамии и апатии, улучшение сна. У 36 больных с перитонитом отмечалось в течение 1-2 суток оживление перистальтики желудочно-кишечного тракта, исчезновение явлений пареза кишечника, отхождения газов, появление стула. Снижение температуры тел наблюдалось после использования спленопида у 70 больных в среднем на 1- 1,5 градуса. Никаких отрицательных эффектов от введения препарата не наблюдалось. Спленопид с успехом может применяться при лечении гнойно-септических, гнойно-воспалительных заболеваний, вторичной иммунологической недостаточности. Учитывая выраженный позитивный эффект при лечении гнойно-септических заболеваний и иммунодефицитных состояний, включая иммунопарализис препарат спленопид рекомендуется для широкого внедрения в клиническую практику. 19 декабря 2002 года получено разрешение Фармакологического комитета РФ на серийный выпуск препарата.
Выводы:
- препарат хорошо переносится больными, аллергических реакций не отмечено;
- ни в одном случае применения препарата спленопид не отмечено осложнений, побочных реакций или нежелательных эффектов;
- показана высокая клиническая активность спленопида при лечении гнойно-воспалительных заболеваний брюшной полости, органов малого таза, почек, септических состояний;
- согласно полученных клинических, токсикологических и иммунологических исследований, эффективное действие спленопида обусловлено главным образом его иммуностимулирующим действием;
- высокая активность спленопида отмечается при различной степени эндотоксикоза, иммунологической недостаточности, особенно при иммунопарализисе;
- рациональным считается применение препарата при неэффективности предшествующего традиционного лечения, длительной хронизации процесса;
- введение препарата спленопида в предоперационном периоде у больных с высокой степенью послеоперационного риска позволяет улучшить прогноз у тяжелых больных;
- препарат спленопид не токсичен, не вызывает отрицательных эффектов;
- препарат целесообразно вводить внутримышечно по 18мг по активному белку (230мг по сухому весу) 1-2 раза в сутки, курс лечения 5-10 дней;
- противопоказанием для применения препарата являются терминальные состояния.