Введение. Белки влияют на большинство физиологических функций в клетках и играют ключевую роль в поддержании клеточного гомеостаза. Функции белков регулируются на нескольких уровнях, включая синтез и деградацию, внутриклеточную локализацию и посттрансляционные модификации. Посттрансляционная модификация – ключевая химическая модификация, регулирующая биологическую активность белков, в том числе изменения электрического заряда, влияющие на укладку белка, а также образование водородных связей. Такие химические изменения также могут приводить к разворачиванию или денатурации белка. Хорошо известно, что различные аутоиммунные заболевания, в том числе рассеянный склероз (MS), зависят от посттрансляционных модификаций эндогенных белков.

В последнее время все большее количество данных свидетельствует о роли фермента пептидиларгининдеиминазы 2 (PAD2, PADI2) в патогенезе нейродегенеративных, нейровоспалительных и аутоиммунных заболеваний [1]. PAD2 встречается в различных тканях организма, при этом головной мозг является одной из тканей с самым высоким уровнем экспрессии фермента [2]. PAD2 играет важную физиологическую роль в некоторых клеточных процессах [3] и экспрессируется в большей степени олигодендроцитами, где регулирует транскрипцию генов и цитруллинирование основного белка миелина (MBP) [4]. Нарушение регуляции PAD2 и повышенная экспрессия наблюдались в ЦНС у людей с различными заболеваниями, включая рассеянный склероз и посттерапевтический синдром болезни Лайма (PTLDS) [1].

Цель исследования. Изучение современных представлений о влиянии PAD2 на течение MS и PTLDS, а также использования PAD2 как маркера для оценки тяжести заболеваний.

Материалы и методы исследования. Анализ исследований, обзорных статей по теме из электронной базы данных PubMed за период с 2016 по 2024 годы.

Результаты исследования и их обсуждение. Самый высокий уровень экспрессии PADI2 регистрируется в олигодендроцитах и астроцитах и снижается в следующем порядке: микроглия/макрофаги, клетки-предшественники олигодендроцитов, нейроны и эндотелиальные клетки. PADI2 экспрессируется в таких областях ЦНС, как белое вещество, базальные ганглии, средний мозг, таламус и мост. При этом самая высокая экспрессия наблюдается в спинном мозге и черной субстанции. Эти данные свидетельствуют о широкой экспрессии PADI2 в некоторых областях ЦНС и типах клеток [5].

MS – демиелинизирующее заболевание ЦНС. Превращение аргинина в цитруллин в головном мозге происходит под действием кальций-зависимого фермента PAD2. При MS концентрация PAD2 в тканях головного мозга повышается [6]. Механизм, ответственный за это повышение, связан с гипометилированием промоторной области гена PAD [7]. Согласно нейродегенеративной теории происхождения MS, метаболические изменения приводят к дестабилизации мембранной структуры и разрушению миелина. При превращении аргинина в цитруллин выделяется аммиак и белок теряет один положительный заряд. Снижение положительного заряда влияет на способность белка взаимодействовать с липидными везикулами и делает его более уязвимым для протеолитического расщепления [6, 8].

PTLDS – состояние неизвестной этиологии, которое возникает у некоторых людей после лечения болезни Лайма, при котором могут наблюдаться постоянные системные, опорно-двигательные и нейрокогнитивные симптомы [9].

В группах пациентов с MS и PTLDS при анализе на антитела к PADI2 выявлены положительные результаты.

В однофакторном анализе пациентов с MS наблюдалась умеренная обратная корреляция между уровнями антител к PAD2 и тяжестью заболевания, однако эта тенденция не сохранилась в многофакторной модели с поправкой на возраст, пол и лечение.

В однофакторном анализе пациентов с PTLDS была выявлена умеренная обратная корреляция между уровнями антител к PAD2 и нейрокогнитивными показателями (трудности с концентрацией внимания, изменения памяти, усталость и трудности с подбором слов). Однако эта тенденция также не сохранилась в многофакторной модели с поправкой на возраст и продолжительность антибиотикотерапии [5].

Обнаружение антител к PAD2 у некоторых людей с PTLDS предполагает наличие иммунологического компонента в патогенезе PTLDS у этих лиц. Хотя PTLDS является идиосинкратическим заболеванием неизвестной этиологии, одна из давних гипотез заключается в том, что бактерия, вызывающая болезнь Лайма, Borrelia burgdorferi, может вызвать аутоиммунный ответ, приводящий к сохранению симптомов даже после успешной антибиотикотерапии [10].

PAD2 играет патогенетическую роль при повышенной экспрессии, поэтому у людей с этими заболеваниями обнаруживаются антитела к PAD2 [7]. Однако необходимы исследования, чтобы выяснить, присутствуют ли антитела к PAD2 на ранних этапах инфекции болезни Лайма, способны ли предсказать развитие PTLDS у людей с острым синдромом Лайма и связаны ли они с изменениями в клиническом прогрессировании PTLDS. Можно предположить, что антитела к PAD2 могут стать новым прогностическим биомаркером для определения менее тяжелых подтипов заболевания и послужить основой для разработки терапии, нацеленной на PAD2 при этих заболеваниях [6, 7].

Выводы. PAD2 при повышенной экспрессии в ЦНС играет патогенетическую роль в развитии таких заболеваний, как MS и PTLDS. Результаты показывают, что антитела к PAD2, могут быть маркером менее тяжелого течения MS и PTLDS, объединённых высокой экспрессией PAD2 в нервной ткани.