Введение

В современной литературе стресс связывается с воздействием на организм нежелательных факторов, называемых стрессорами, и представляет собой острую психофизиологическую реакцию [1]. С каждым годом люди все больше подвергаются влиянию стресса, который все чаще признается важным фактором, способствующим психологическим и физиологическим расстройствам [1]. Одной из основных систем, контролирующих стресс в организме человека является гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система [1]. И одним из основных гормонов, принимающих участие в развитии стрессорных реакций, является кортизол, секретируемый корой надпочечников [1]. Кортизол стимулирует глюконеогенез, мобилизацию гликогена, повышение уровня глюкозы в крови, увеличение запасов висцерального жира, в умеренных концентрациях оказывает анаболический эффект на мышечную ткань, способствует синтезу белка, однако при чрезмерной секреции активизирует катаболические процессы, что приводит к деградации мышечного белка. Кроме того, метаболическая реакция на повышение кортизола может включать повышение резистентности к инсулину. Также кортизол стимулирует активность остеокластов, что способствует деминерализации костной ткани [2]. Таким образом, хроническая гиперсекреция кортизола является центральным звеном в патогенезе целого ряда тяжелых эндокринных заболеваний [2, 3].

С нарушением метаболизма кортизола в организме человека связано множество тяжелых заболеваний, в их числе: болезнь Кушинга, синдром умеренной автономной секреции кортизола, эктопический АКТГ-синдром, аденома и карцинома надпочечника, медикаментозный гиперкортицизм. Частыми осложнениями являются остеопороз и сахарный диабет [3, 4, 6]. В данной работе основное внимание уделено эндогенному синдрому Кушинга (ЭСК) как наиболее яркому клиническому проявлению гиперкортицизма. Синдром умеренной автономной секреции кортизола (СУАСК) рассматривается для дифференциальной диагностики и разграничения этих состояний.

Синдром Кушинга (СК) и синдром умеренной автономной секреции кортизола (СУАСК) — это состояния, развитие которых обусловлено избыточным выделением кортизола [3]. Синдром Кушинга является состоянием, для которого характерны явно выраженные симптомы, в то время как СУАСК является состоянием более легкой формы, для которого физические признаки не характерны, однако оба эти состояния развиваются вследствие гиперкортицизма [3]. И, несомненно, они оказывают влияние на многие системы организма, что сказывается как на качестве жизни пациентов, так и на смертности [3]. Кроме того, СК и СУАСК связаны с повышенной распространенностью стеатоза печени, причиной развития которого является метаболическая дисфункция [3]. Многие исследователи особенно подчеркивают гепатотоксическое действие кортизола [3, 4]. Для эндогенного синдром Кушинга характерен ряд симптомов, самым характерным из которых является перераспределение жировой ткани, также наблюдаются повышение АД, остеопороз, нарушения углеводного обмена, миопатия [5]. Кроме того могут наблюдаться иммунодефицитные состояния и дисфункция половой системы [5]. Негативное воздействие ЭСК оказывает и на кожу [5]. Актуальность изучения ЭСК обусловлена его тяжестью и неблагоприятным прогнозом. Эндогенный синдром Кушинга является редким эндокринным заболеванием. Согласно данным статистики, ежегодная заболеваемость составляет от 1,8 до 3,2 случая на миллион, а смертность среди пациентов с СК выше, чем в общей популяции. Кроме того, есть доказательства, свидетельствующие о повышенной смертности даже после видимой биохимической ремиссии [7]. В связи с этим целью настоящей работы является комплексный анализ современных принципов диагностики и лечения эндогенного синдрома Кушинга.

Материалы и методы

Работа представляет собой обзор современной отечественной и зарубежной литературы, посвящённой диагностике и лечению эндогенного синдрома Кушинга.

Поиск источников осуществлялся в базах данных PubMed, Scopus, eLibrary и РИНЦ за период с 2021 по 2026 год. Основное внимание уделялось публикациям, содержащим клинические рекомендации, результаты мета-анализов, систематических обзоров и крупных когортных исследований. В работе проанализированы этиопатогенетические варианты ЭСК, современные алгоритмы биохимической верификации гиперкортицизма, методы топической диагностики (МРТ, ПЭТ/КТ, селективная катетеризация синусов), а также сравнительная эффективность хирургических, лучевых и медикаментозных методов лечения. Синтез данных проведён с позиций междисциплинарного подхода к ведению пациентов с ЭСК.

Этиология

Заболевания, вызывающие развитие ЭСК, подразделяют на две группы [4]. Наиболее распространенными являются АКТГ-зависимые причины, которые составляют примерно от 70% до 80% случаев [4]. АКТГ-независимые причины составляют примерно 20–30% случаев [4]. К первой группе относятся: Болезнь Кушинга и эктопический АКТГ-синдром [4]. Ко второй группе относятся опухоли надпочечников: аденомы и аденокарциномы [4]. Наиболее распространенной причиной эндогенного синдрома Кушинга является болезнь Кушинга (БК). Появление данного заболевания обусловлено развитием опухоли передней доли гипофиза, неконтролируемо секретирующей АКТГ, что в свою очередь приводит к гиперпродукции кортизола и развитию соответствующих симптомов [4, 8, 9].

Эктопический АКТГ-синдром (ЭАС) - это заболевание, обусловленное избыточной выработкой кортизола, вследствие бесконтрольной секреции АКТГ или, что более редко, КТРГ нейроэндокринными опухолями (НЭО), расположенными вне гипофиза. ЭАС является довольно редко встречающимся заболеванием, с долей не более 20% от всех случаев АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Чаще всего опухоли, способные к секреции АКТГ, развиваются в легких [4]. При этом около 25% от общего числа больных ЭАС приходится на нейроэндокринные опухоли легких, а около 20% на мелкоклеточный рак легких [4]. Более редко встречаются нейроэндокринные опухоли вилочковой и поджелудочной желез, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитомы и параганглиомы [4, 10]. Локализованные в тимусе нейроэндокринные опухоли составляют примерно 11% от общего числа больных ЭАС и, как считают исследователи характеризуются более агрессивным течением [10]. На долю НЭО, локализованных в поджелудочной железе приходится примерно 8-15% от общего числа больных ЭАС, опухоли склонны к метастазированию, средняя выживаемость через 5 и 10 лет составляет 35% и 16,2% соответственно [10].

Новообразования коры надпочечников: доброкачественные (аденома надпочечника) и злокачественные (адренокортикальная карцинома, миксоидная карцинома коры надпочечников) могут являться причинами АКТГ-независимого гиперкортицизма. Аденома надпочечников может приводить к гиперкортицизму, однако часто данное новообразование обнаруживается случайно [6, 11, 12]. Аденокарцинома надпочечников является редкой патологией, отличается неблагоприятным прогнозом. Ее характерным симптомом является развитие синдрома Кушинга в 45% [11, 13, 14]. Миксоидная карцинома коры надпочечников является агрессивной опухолью с более злокачественным течением [12].

Диагностика

Клиническая картина синдрома Кушинга весьма разнообразна и может варьироваться от легкой, практически незаметной формы, до тяжелой, характеризующейся быстрым развитием. Заболевание в легкой форме диагностируется сложно в связи с тем, что симптомы схожи с проявлениями других заболеваний: метаболического синдрома и синдрома поликистозных яичников [5, 6]. Ни один симптом или признак не является специфичным для гиперкортицизма. Однако фиолетовые стрии размером более 1 см, склонность к образованию синяков, полнокровие лица, слабость проксимальных мышц могут помочь отличить СК от других заболеваний. При диагностике на ЭСК необходимо исключить прием экзогенных глюкокортикоидов и неопухолевый гиперкортицизм. Далее рекомендуется провести: анализ на свободный кортизол в моче, тест на подавление дексаметазоном в дозе 1 мг в ночное время и определение свободного кортизола в слюне в поздние вечерние часы. Для подтверждения диагноза гиперкортицизма требуется не менее двух положительных тестов. У большинства больных ЭСК концентрация свободного кортизола в моче существенно превышает норму. Суть теста на подавление дексаметазоном в ночное время заключается в том, что дексаметазон подавляет секрецию АКТГ и КТРГ, что значительно понижает концентрацию кортизола в крови у здоровых людей [10]. При отсутствии существенного снижения уровня кортизола можно говорить о его автономной секреции. Благодаря дальнейшему измерению концентрации АКТГ можно разделить гиперкортицизм на АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый. В случае если концентрация гормона в пробе окажется менее 10 пг/мл, можно говорить о АКТГ-независимом гиперкортицизме [4, 10].

Так как большинство случаев АКТГ-зависимого гиперкортицизма вызвано кортикотропиномой (Болезнь Иценко–Кушинга), дальнейшие исследования включают МРТ гипофиза. МРТ рекомендуется проводить с разрешением 3 Тесла, так как большинство кортикотропином имеют небольшой размер, однако даже в этом случае часть аденом может остается нераспознанной. Также возможно обнаружение нефункционирующего образования гипофиза. Согласно имеющимся данным, качество визуализации АКТГ-продуцирующих кортикотропином способна улучшить гибридная методика: МРТ в сочетании с ПЭТ на основе 11‑С‑метионина либо ПЭТ с 18F‑фторэтил‑L‑тирозином. Такой подход заметно повышает шансы на корректный и максимально быстрый диагноз. В связи с этим современные рекомендации склоняются к использованию МРТ не изолированно, а в комбинации с иными диагностическими инструментам. Например, тест с 8 мг дексаметазона. Большинство кортикотропином не обладают абсолютной автономностью и способны отвечать снижением секреции АКТГ на увеличенную дозу глюкокортикоидов, в отличие от большинства внегипофизарных новообразований, не обладающих такими свойствами. Однако на практике эта проба с высокими дозами глюкокортикоидов применяется редко. Кроме того, для дифференциальной диагностики могут быть использованы пробы с КТРГ и десмопрессином — как раздельно, так и в комбинации. В ответ на их воздействие кортикотропинома способна усиливать выброс АКТГ. Однако следует отметить, что на территории Российской Федерации данные вещества не имеют официальной регистрации как лекарственные препараты. Чтобы подтвердить наличие кортикотропиномы используют двустороннюю одномоментную катетеризацию нижних каменистых синусов, которая считается одним из наиболее точных методов, но из-за высокой технической сложности ее проводят только тем пациентам, у которых размер новообразования гипофиза не превышает 6 мм [5, 10].

В случае отсутствия у пациента болезни Иценко–Кушинга дальнейшую диагностику необходимо начинать с установления источника эктопической секреции АКТГ. Согласно современным рекомендациям, первым этапом визуализации при подозрении на ЭАС служит компьютерная томография средостения, брюшной полости и тазовой области. Существенным ограничением КТ и МРТ служит их недостаточная диагностическая чувствительность. В исследовании A.M. Isidori и коллег, включавшем 231 больного ЭАС, частота выявления источника эктопического АКТГ составила 66,2% для КТ и 51,5% для МРТ. [10]. Ключевым направлением современной диагностики нейроэндокринных новообразований становится молекулярная визуализация, позволяющая выявлять НЭО с гораздо большей точностью. Основой этого подхода служит тот факт, что для хорошо дифференцированных НЭО характерна высокая плотность рецепторов соматостатина (ССР) на поверхности опухолевых клеток. Визуализировать такую опухоль можно путем использования лигандов ССР, меченых радионуклидами ¹¹¹In или ⁶⁸Ga. В клиническую практику активно внедряется ПЭТ/КТ с DOTA-конъюгированными лигандами к соматостатиновым рецепторам, маркированными ⁶⁸Ga (⁶⁸Ga-DOTA-NOC, ⁶⁸Ga-DOTA-TOC, ⁶⁸Ga-DOTA-TATE). Оценки эффективности метода существенно разнятся и остаются дискуссионными. Согласно поздним данным, реальная чувствительность ниже теоретической, однако с помощью этой методики удалось визуализировать опухоль у 50% больных, у которых КТ и МРТ не дали результата. При отрицательном результате ПЭТ/КТ с ⁶⁸Ga-DOTA-пептидами у пациента с АКТГ-эктопией следующий шаг — ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ДОФА (аналог фенилаланина). В метаанализе G. Treglia и соавторов (11 исследований, 275 случаев подозрения на параганглиомы) совокупная чувствительность ¹⁸F-ДОФА ПЭТ/КТ составила 91% (на одного больного) и 79% (на одно образование) при специфичности 95% [10].

Рис. 1. Алгоритм поиска источника эктопической продукции АКТГ. На основе данных источника [10].

В случае АКТГ-независимого гиперкортицизма производится визуализация надпочечников при помощи КТ и МРТ. Если фенотип опухоли имеет тревожные признаки, то производится ФДГ-ПЭТ сканирование, что может помочь в принятии решения о проведении адреналэктомии с онкологическим подходом [15].

Лечение

В качестве основного лечения пациентам с БК может быть рекомендована транссфеноидальная хирургия. Согласно данным статистики, после проведения операции примерно у 80% пациентов с микроаденомами и у 60% — с макроаденомами наступает ремиссия. Ее критерием служит снижение концентрации кортизола в сыворотке плазмы крови до уровня менее 55 нмоль/л (<2 мкг/дл). Пациентам в стадии ремиссии требуется заместительная терапия глюкокортикоидами до восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Частота появления осложнений после транссфеноидальной хирургии является довольно низкой. В связи с наличием довольно высокой вероятности рецидива (от 9,6% до 19%) рекомендовано пожизненное наблюдение за уровнем кортизола. Для лечения болезни Кушинга используются и медикаментозные препараты, воздействующие на стероидогенез в надпочечниках, соматостатиновые и дофаминовые рецепторы в гипофизе, а также на глюкокортикоидные рецепторы. Данные препараты можно использовать для лечения пациентов персистирующей или рецидивирующей болезнью Кушинга, а также тех, кому операция противопоказана. Спектр препаратов очень широк, к ним относятся ингибиторы стероидогенеза в надпочечниках: кетоконазол, метирапон, осилодростат, митотан, этомидат; воздействующие на дофаминовые и соматостатиновые рецепторы гипофиза: пасиреотид, каберголин; воздействующие на глюкокортикоидные рецепторы в периферических тканях: мифепристон [4]. Для лечения ряда пациентов могут применяться лучевая терапия и стереотаксическая радиохирургия [4, 8].

При ЭАС в случае обнаружения опухоли, секретирующей АКТГ, предпочтительным методом лечения является полная резекция первичного очага. В случае, если локализация опухоли не установлена, характерны обширное метастазирование и гиперкортицизм, проводятся медикаментозная терапия с применением ингибиторов стероидогенеза, блокаторов глюкокортикоидных рецепторов или двусторонняя адреналэктомия, или их комбинация. Двусторонняя адреналэктомия назначается только отдельным пациентам из-за возникающей в результате надпочечниковой недостаточности и необходимости пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами [4, 8].

Лучшим методом лечения при односторонней кортизол-секретирующей аденоме, как и карциноме надпочечника является лапароскопическая адреналэктомия. Она характеризуется низкой вероятностью осложнений, однако показана только при поражениях менее 6 см, без признаков инфильтрации близлежащих органов. В связи с высокой вероятностью развития гипокортицизма после операции рекомендована заместительная терапия глюкокортикоидами. Для лечения пациентов с двусторонним заболеванием рекомендуется двусторонняя адреналэктомия, однако в некоторых случаях может проводиться и односторонняя адреналэктомия [4, 13].

Заключение

Проведенный анализ современной литературы позволяет заключить, что эндогенный синдром Кушинга (ЭСК) остается сложной междисциплинарной проблемой клинической эндокринологии. Несмотря на свою редкость, это заболевание характеризуется высокой частотой инвалидизирующих метаболических и сердечно-сосудистых осложнений, что обусловливает необходимость его своевременного выявления и адекватного лечения.

Современное понимание ЭСК базируется на четком разделении его на АКТГ-зависимые и АКТГ-независимые формы, что является основой для выбора дальнейшей диагностической и терапевтической стратегии. Достижения в области лабораторной диагностики, такие как определение свободного кортизола в слюне в ночные часы и высокочувствительные методы иммуноанализа, существенно повысили надежность скрининга и подтверждения гиперкортицизма. Однако решающее значение для установления окончательного диагноза приобрели методы топической диагностики: высокоразрешающая МРТ гипофиза, селективная катетеризация венозных синусов и, в особенности, молекулярная визуализация с использованием ПЭТ/КТ и специфических радиофармпрепаратов (⁶⁸Ga-DOTA-пептиды, ¹⁸F-ДОФА), которые позволяют визуализировать опухоли, остающиеся невидимыми для стандартной КТ и МРТ.

Лечебная тактика при ЭСК носит этиотропный характер и в большинстве случаев является хирургической. Золотым стандартом лечения болезни Кушинга признана селективная транссфеноидальная аденомэктомия, а при опухолях надпочечников — лапароскопическая адреналэктомия. В то же время, арсенал консервативной терапии пополнился новыми таргетными препаратами (осилодростат, пасиреотид), что открывает возможности для лечения пациентов с персистирующими или рецидивирующими формами заболевания, а также при наличии противопоказаний к операции.

Таким образом, современный подход к ведению пациентов с ЭСК представляет собой четкий, поэтапный алгоритм, основанный на интеграции клинической картины, данных биохимического скрининга, современных методов визуализации и патогенетически обоснованного лечения. Успех терапии напрямую зависит от точной верификации причины гиперкортицизма и требует последующего пожизненного динамического наблюдения для контроля ремиссии и коррекции возможных осложнений.