Введение. Сердечно-сосудистые заболевания входят в тройку основных причин смертности людей во всем мире. Одной из самых распространённых причин сердечно-сосудистых заболеваний является атеросклероз (АС) - хроническая сосудистая патология, появляющаяся из-за дисбаланса обмена жиров и белков в организме и сопровождающаяся воспалением и накоплением липидов с последующим разрастанием соединительнотканных волокон в сосудистой стенке [7].

Гомоцистеин (Hcy) является промежуточным продуктом в метаболизме серосодержащих аминокислот. Аномальное повышение общего Hcy в плазме крови приводит к состоянию, известному как гипергомоцистеинемия (HHcy) , которое считается независимым фактором риска развития атеросклероза [2].

Цель исследования. Оценить роль липидных рафтов в активации инфламмасомы NLRP3 и пироптоза, а также в развитии атеросклероза, вызванного HHcy, и определить лежащий в их основе механизм.

Материалы и методы исследования. Анализ статей с PubMed

Результаты исследования и их обсуждение. Гипергомоцистеинемия, известная как основной компонент патогенеза АС, увеличивает окислительный стресс в эндотелиоцитах сосудов. HHcy, действуя на NO-синтетазу и синтез оксида азота (NO), стимулирует выработку активных формы кислорода (АФК), которые, в свою очередь, активируют образование NLRP3 инфламмасом (Nod-подобного рецептора 3). Nod-подобныерецепторы - класс цитоплазменных клеточных рецепторов, относящихся к т.н. «образ-распознающим» рецепторам, играющим важную роль во врожденном иммунитете. NLRP3 инфламмасома активирует пироптоз - разновидность запрограммированный гибели клеток [1,2,6]. Пироптоз — вид программируемой гибели клетки, при котором в результате активации каспазы 1 происходит инициация апоптоза с нарушение целостности плазматической мембраны и быстрого высвобождения наружу содержимого клетки.

Липидные рафты представляют собой микродомены липидного бислоя клеточной мембраны, обогащенные холестерином, сфинголипидами и сфингомиелином. Физиологическая роль липидных рафтов заключается в клеточной сигнализации и сборке молекулярных комплексов. Липидные рафты являются местом сборки комплекса НАДФ-оксидазы (NOX), вырабатывающего АФК [3,4,5].

Гомоцистеин повышет как внутриклеточные, так и митохондриальные уровни АФК. Также значительно увеличивает экспрессию двух субъединиц NOX: p22phox(легкая цепьнейтрофиловцитохрома b) и p67phox. ( нейтрофильный цитозольный фактор 2), которые используются NADPH в качестве донора электронов для восстановления кислорода и образования АФК. При введении метил-β-циклодекстрина (MβCD) повышенные гомоцистеином внутриклеточные и митохондриальные уровни АФК снижались. Это происходит вследствие разрушения целостности липидных рафтов, что препятствует агрегации субъединиц NOX. Кроме того MβCD подавляет экспрессию инфламмасомы NLRP3, активирующей пироптоз.

Выводы. Показано, что гомоцистеин способстует развитию пироптоза, опосредованного липидными рафтами, путем сборки комплекса NOX с последующим образованием АФК, который активирует NLRP3 инфламмасому. Ингибирование пути NOX-АФК-NLRP3 посредством разрушения липидных рафтов подавляет пироптозный эффект Hcy, что оказывает атеропротектное действие.