Спинальная мышечная атрофия (СМА) — генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний центральной нервной системы, характеризующихся дегенерацией и гибелью двигательных нейронов передних рогов спинного мозга [1].

Первое документальное описание спинальной мышечной атрофии принадлежит G. Werdnig, который в 1891 году опубликовал в «Архиве психиатрии и неврологии» детальную характеристику патоморфологических изменений, при этом отметил симметричную атрофию клеток передних рогов спинного мозга и передних корешков, а также предположил наследственный характер заболевания. Через год (в 1892 году) J.Hoffman обосновал нозологическую самостоятельность СМА. А в 1893 году G.Werdnig и J.Hoffman представили описание 7 случаев из 4 семей, а также результаты исследования аутопсий 2 больных с СМА. Авторы указали на то, что причиной заболевания является дегенерация клеток передних рогов спинного мозга. [2]

Следует подчеркнуть, что данная патология поражает преимущественно детскую популяцию; при этом в зависимости от клинической формы первые симптомы могут манифестировать непосредственно с момента рождения, в возрасте 3-4 лет или после 8-9 лет. Частота встречаемости СМА 1-го типа варьирует в диапазоне 1 случай на 6000-11000 новорождённых, что в пересчете на 100000 живых детей составляет примерно 7,8-10 случаев. Согласно данным, представленным благотворительным фондом «Семьи СМА», на территории Российской Федерации диагноз спинальной мышечной атрофии верифицирован приблизительно у 900 пациентов. [1]

В настоящее время СМА делится на 4 типа:

- Периферическая СМА 1, болезнь Верднига-Гоффмана

- Периферическая СМА 2, промежуточная форма

- Периферическая СМА 3, болезнь Кюгельберга-Веландера

- Периферическая СМА 4, взрослая форма [2]

Кроме того, имеется пренатальная форма заболевания (СМА 0 типа), которая характеризуется развитием дыхательной недостаточности при рождении и смертностью в первую неделю жизни. [3]

Таблица №1. Классификация СМА

Наследование большинства клинических вариантов СМА происходит по аутосомно-рецессивному типу. Основной генетический локус, ассоциированный с развитием проксимальной формы спинальной атрофии (типы I–IV), обозначается как SMN (survival motor neuron) и картирован на хромосомном участке 5q13; данный локус представлен двумя высокогомологичными копиями — теломерной (SMNt или SMN1) и центромерной (SMNc или SMN2). Примерно в 90 % наблюдений у пациентов с различными вариантами СМА обнаруживается делеционная потеря 7–8 экзонов гена SMN1. Несмотря на высокую степень гомологии, кодирующие участки SMN1 и SMN2 различаются точечной заменой нуклеотида в позиции 840 (С>Т) в седьмом экзоне; данная мутация существенно нарушает транскрипцию, что обуславливает выраженный дефицит полноразмерного и функционально активного белка SMN. Результаты молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о том, что приблизительно 94 % пациентов с подтверждённым диагнозом СМА имеют биаллельную делецию экзона 7 гена SMN1, что клинически проявляется глубоким дефицитом соответствующего белкового продукта. Утрата 7-го экзона может быть следствием как классической делеции, так и дупликации нуклеотидной замены 840С>T, которая фактически трансформирует SMN1 в SMN2. Кроме того, инактивация SMN1 возможна и посредством альтернативных механизмов — в частности, протяжённых хромосомных делеций или точковых мутаций. Ген SMN1 служит основным источником функционально полноценного белка SMN, тогда как SMN2 обеспечивает лишь незначительную часть его продукции, что в условиях дефицита первого не способно компенсировать общую потребность в данном белке [2].

Именно поэтому присутствиеSMN2не полностью компенсирует отсутствиеSMN1у пациентов со СМА. Тем не менее, увеличение числа копийSMN2может привести к образованию большего количества полноразмерного белка SMN, что улучшит фенотип SMA. Jodelka et al. предположили, что умеренное увеличение численности белка SMN может вызвать непропорционально большое увеличение экспрессии белка SMN. Cуществование множественных копий генаSMN2может компенсировать делецию генаSMN1, изменяя тяжесть СМА. Эту гипотезу поддерживают многие исследователи. [3]

Существует четкая корреляция между фенотипом SMA и количеством копийSMN2. Около 86% пациентов с СМА 1 типа имеют две копииSMN2, а 87% пациентов со СМА 2 типа имеют три копииSMN2. Из пациентов с СМА 3 типа 64% имеют три копииSMN2и 31% — четыре копииSMN. Классификация на основе появления симптомов и типа СМА не подходит для пациентов, выявленных с помощью скрининга новорожденных (НБС). У пациентов без симптомов номеркопии SMN2может служить индикатором того, когда у пациента разовьются первые проявления заболевания и какие вехи будут достигнуты при отсутствии лечения. [5]

SMN2может продуцировать некоторое количество функционального белка SMN на эмбриональной стадии у пациентов с СМА, спасая эмбрионы от смерти. [3]

Примечательно, что корреляция между фенотипом и числом копийSMN2не является абсолютной. У некоторых пациентов с двумя копиямиSMN2наблюдаются более легкие фенотипы СМА, в то время как у некоторых с тремя копиями гена тип I.Эти данные свидетельствуют о том, что количество копийSMN2функционально не эквивалентно среди пациентов со СМА, или другие генетические модификаторы за пределамиSMN2могут способствовать прогрессированию заболевания. [3]

Дефицит белка SMN, обусловленный его структурными нарушениями и недостаточным содержанием в ядерных компартментах, приводит к расстройству сплайсинга РНК, что в конечном счёте сопровождается изменением экспрессии генов и создаёт предпосылки для запуска апоптоза двигательных нейронов. Параллельно с этим в аксонах регистрируется целый спектр морфофункциональных отклонений: наблюдается избыточное ветвление, замедляется аксональный рост, уменьшается калибр отростков, формируются патологические пресинаптические окончания мотонейронов. Совокупность указанных изменений обусловливает гибель α-мотонейронов, локализованных в передних рогах спинного мозга, вследствие чего нарушается проведение эфферентных импульсов к скелетной мускулатуре. Развивающаяся денервация мышечных волокон клинически проявляется прогрессирующей атрофией, нарастающей слабостью и постепенной утратой ранее приобретённых двигательных навыков. При наиболее злокачественном варианте течения (СМА 1 типа) ребёнок утрачивает способность удерживать голову, переворачиваться и сидеть уже к концу первого полугодия жизни [4].

Также имеются данные о связи мутаций в гене SMN и пороков сердца. В частности, это могут быть дефекты межжелудочковой перегородки, открытый аортальный порок, открытое овальное окно. У всех больных СМА с пороками сердца наблюдается тяжелое течение заболевания. [2]

Клинически СМА всегда проявляется прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией, но имеет очень широкий спектр тяжести от тяжелой пренатальной формы до формы у взрослых. До появления генетического тестирования СМА классифицировалась в соответствии с возрастом первого проявления и наивысшим достигнутым двигательным этапом. Симптомы СМА 0 типа наблюдаются внутриутробно, и ребенок сразу рождается с явными клиническими проявлениями. Симптомы СМА 1 типа, наиболее распространенной формы, наблюдаются в течение первых 6 месяцев жизни, и пациенты никогда не приобретают способность самостоятельно сидеть. СМА 2 типа обычно проявляется после 6 месяцев жизни, дети могут самостоятельно сидеть, но никогда не ходят. Пациенты с СМА 3 типа приобретают способность ходить, но по мере прогрессирования заболевания больной теряет возможность самостоятельно передвигаться. Более половины пациентов с симптомами, появившимися в возрасте до 3 лет, относятся к типу 3a и теряют способность передвигаться до взрослого возраста. Примерно половина пациентов с симптомами в возрасте после 3 лет, классифицируемые как тип 3b, могут ходить после 40 лет. Наконец, симптомы СМА 4 типа, также называемого взрослым типом, проявляются во взрослом возрасте, и пациенты не теряют способности ходить. [5]

Верификация диагноза СМА осуществляется на основании комплексного обследования, которое включает сбор генеалогического анамнеза, клинический неврологический осмотр, функциональную диагностику (в частности, электронейромиографию) и обязательное молекулярно-генетическое исследование. Последнее проводится с помощью мультиплексной лигазной реакции с последующей амплификацией, что дает возможность количественно определить копийность генов SMN1 и SMN2, что критически важно для уточнения генотипа как самого пациента, так и его родственников, являющихся потенциальными носителями мутации [1].

До идентификации гена, ответственного за СМА, SMN1, гистологические данные биопсированных мышц были очень важны для диагностики СМА. СМА диагностировалась на основании характерных признаков денервации в мышечных волокнах. Однако после открытия гена SMN1 биопсия мышц для диагностики СМА больше не проводилась. Вместо этого СМА была диагностирована на основе генетического тестирования делеции или мутации SMN1. [3]

Важной основой диагностики СМА является скрининг новорожденных. Kariyawasam et al. сообщили, что пациенты, прошедшие скрининг новорожденных на СМА, достигли более высокого уровня двигательной функции, чем те, кто не проходил скрининг новорожденных. Они сообщили об исходах терапевтического лечения детей с симптоматической СМА, выявленных при скрининге новорожденных (большинство младенцев с симптоматической СМА имели две копииSMN2). Согласно их отчету, скрининг новорожденных позволил младенцам с симптоматической СМА получить доступ к терапевтическому лечению гораздо раньше, что привело к невероятно хорошим результатам. В исследовании Kariyawasam с соавторами было показано, что проведение неонатального скрининга с последующим как можно более ранним началом терапии позволяет пациентам с делецией SMN1 и двумя копиями гена SMN2 достигать способности стоять (в том числе без опоры) и передвигаться с использованием дополнительной опоры или самостоятельно [6].

Долгие годы терапия СМА заключалась в оказании паллиативной помощи и респираторной поддержки, что увеличивало медиану выживаемости, однако нелеченные пациенты с наиболее тяжелой формой заболевания обычно не доживали до 2 лет. [5] Затем мы вступили в эру разработки лекарств для пациентов со СМА.

Первым лекарственным средством, получившим регистрационное удостоверение FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств в США) для терапии СМА в 2016 году, стал антисмысловой олигонуклеотид нусинерсен (коммерческое название - Спинраза®). Вслед за этим, в 2019 году, была одобрена внутривенная генная терапия онасемноген абепарвовек (Zolgensma®), а в 2020 году – пероральный препарат – рисдиплам (Эврисди®). Все три лекарственных средства прошли клиническую апробацию или продолжают исследоваться у пациентов с доклинической стадией заболевания в возрасте младше 42 дней от рождения. Полученные в ходе этих исследований данные свидетельствуют о том, что среди пациентов, имеющих три копии гена SMN2, все достигли способности самостоятельно передвигаться к двухлетнему возрасту. В группе больных с двумя копиями SMN2 приблизительно у половины сформировались двигательные навыки, соответствующие возрастной норме, тогда как у остальных отмечались легкие или умеренные моторные отклонения [5].

Онасемноген абепарвовек - адено-ассоциированный вирусный вектор, который вводится внутривенно. Механизм действия - передача гена SMN. Одобрен FDA с 2019 года. Онасемноген абепарвовек - это препарат, используемый для пациентов со всеми формами и типами СМА, которым на момент приема препарата менее 2 лет. Этот препарат вводится однократно посредством внутривенной инфузии, которая занимает 1 час. Онасемноген абепарвовек был эффективен и хорошо переносился младенцами с предсимптомным риском СМА 1 или 2 типа, что подчеркивает срочность раннего выявления и лечения заболевания [7].

Противопоказанием к применению препарата является наличие антител к аденовирусу (обычно передаются от матери), поскольку они могут инактивировать вирусный вектор, что делает терапию неэффективной. После введения онасемногена необходимо контролировать функцию печени до инфузии и через 3 месяца приема препарата, так как значительно увеличивается риск развития осложнений со стороны печени, в первую очередь повышения уровня трансаминаз. Еще одним недостатком в терапии является высокая стоимость препарата, которая достигает 2,1 миллиона долларов, что классифицируется, как самое дорогое лечение в мире [7].

Рисдиплам - третий препарат, введенный в клиническую практику после нусинерсена и онасемногена абепарвовека. Он был одобрен в США в 2020 году, а в Европе и Японии - в 2021 году. Первоначально одобренный для лечения пациентов с СМА в возрасте > 2 месяцев, рисдиплам теперь одобрен в США у детей в любом возрасте с СМА 1, 2 и 3 типов. Рисдиплам - это пероральный раствор, который изменяет сплайсинг пре-мРНК SMN2, способствуя включению экзона 7 и повышению уровня функционального белка SMN.

Это лекарство принимается один раз в день, дозировка зависит от возраста и массы тела. Взрослые и дети в возрасте 2 и более лет и весом 20 и более кг принимают 5 мг рисдиплама один раз в день. Для детей в возрасте 2 и менее лет и весом 20 и менее кг доза рассчитывается на основе массы тела (обычно 0,25 мг/кг один раз в день).

В настоящее время рисдиплам стоит 150 000 - 200 000 долларов в год. Положительным фактором является способ его применения - пероральный прием, что существенно отличает рисдиплам от онасемногена и нусинерсена [7].

Таблица №2. Классификация одобренных препаратов для лечения СМА [3]

Сравнивая три препарата, можно заметить, что каждый из них имеет свои преимущества и ограничения. Нусинерсен требует повторных интратекальных инъекций, что технически сложно у младенцев, тогда как онасемноген вводится однократно, но требует контроля функций печени из-за риска возникновения осложнений. Рисдиплам, будучи пероральным препаратом, наиболее удобен для длительного применения, однако его стоимость остается высокой.

Важно понимать, что успех лечения спинальной мышечной атрофии зависит от быстрой диагностики и начала терапии, так как у пациентов со спинальной мышечной атрофией 1-го типа большинство моторных нейронов теряется в возрасте около 6 месяцев.Скрининг новорожденных и раннее лечение являются обязательными. Пациенты младшего возраста и с предсимптомными заболеваниями должны получать наибольшую пользу от нусинерсена, онасемногена абепарвовека и рисдиплама [8].

Помимо трех основных препаратов можно выделить еще несколько дополнительных препаратов для терапии спинальной мышечной атрофии.

Апитегромаб – это исследуемое, полностью человеческое моноклональное антитело, которое специфически связывается с проформами миостатина, включая промиостатин и латентный миостатин, тем самым ингибируя высвобождение активного миостатина. Воздействуя на своих предшественников, апитегромаб предотвращает высвобождение активного зрелого миостатин и последующее связывание с его рецептором на поверхности мышц. Предполагается, что препарат может использоваться в качестве монотерапии или в дополнение к текущей терапии для улучшения мышечной функции. Апитегромаб вводится внутривенно 20-30 мг/кг однократно или многократно [7].

Амифампридин (3,4-диаминопиридинфосфат) является блокатором потенциал-зависимых К+, который продлевает деполяризацию пресинаптического нервно-мышечного соединения и увеличивает высвобождение ацетилхолина, усиливая нервно-мышечную передачу и мышечную функцию [9].

Амифампридин рекомендован Европейской федерацией неврологических сообществ и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для симптоматического лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона, и его эффективность была доказана при различных аутоиммунных и генетических заболеваниях нервно-мышечной системы, включая анти-MuSK миастению гравис и врожденный миастенический синдром.

Амифампридин хорошо переносится взрослыми пациентами с СМА 3 в дозах до 80 мг в день. В настоящее время предварительные результаты клинического испытания фазы 2 по использованию ингибитора ацетилхолинэстеразы у пациентов с СМА подтверждают его потенциальное использование в качестве дополнительной терапии [7].

Как видно, новые генно-инженерные препараты заметно улучшили симптомы и прогноз СМА, но тем не менее они не излечивают болезнь полностью. СМА остается неизлечимым заболеванием с момента ее первого описания в конце XIX века. Важным нюансом является также дороговизна всех существующих препаратов и отсутствие повсеместной доступности.

Таргетную терапию дополняют другими методами лечения. Пациентам со СМА назначается специальная нейродиета с ограничением насыщенных жиров и сахаров, углеводов и обеспечением достаточного количества жидкости. Рекомендуется пищевые продукты, обогащенные лецитином, витаминами Е и В и аскорбиновой кислотой, участвующими в синтезе коллагена и обладающими антиоксидантной активностью. Также необходимо подключение антибиотикотерапии, иммунизация от гриппа и пневмококкой инфекции. [1]

Важно осуществлять своевременную вакцинацию детям со СМА, однако имеются некоторые особенности:

- дети с нормальным иммунитетом вакцинируются по календарю

- дети с признаками иммунодефицита вакцинируются только инактивированными вакцинами

- показана дополнительная вакцинация от гриппа и пневмококка

- показана дополнительная вакцинация, которая не входит в национальный календарь (от ветряной оспы, менингококковой инфекции и др). [10]

Также важно учитывать уровень витамина D у детей со СМА, который регулирует метаболизм кальция и фосфора в организме, стимулируя процессы всасывания и усвоения их из пищи в кишечнике. При недостаточности витамина D возникает нарушение этих процессов, что приводит к остеопорозу и другим тяжелым патологиям и может усугубить течение основного заболевания. [10]

Таким образом, важное место в ведении пациентов занимает мультидисциплинарный подход, включающий респираторную поддержку, вакцинацию, коррекцию нутритивного статуса и уровня витамина D, что в совокупности с патогенетической терапией позволяет максимально продлить жизнь и сохранить качество жизни больных. Несмотря на значительные успехи, СМА остаётся неизлечимым заболеванием, поскольку существующие препараты не восстанавливают уже утраченные мотонейроны, что подчёркивает необходимость дальнейших исследований в области комбинированной терапии, нейропротекции, редактирования генома и разработки новых лекарственных средств, способных обеспечить более полное восстановление двигательных функций.