Вирус папилломы человека (ВПЧ) выявляется как этиологический фактор в 95 % и более случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Пик инфицирования ВПЧ приходится на возрастную группу 18–25 лет, с последующим снижением после 30 лет, однако именно с этого возраста увеличивается вероятность развития дисплазий и онкологических заболеваний шейки матки, к 50 годам достигая максимума. Продолжительность инкубационного периода ВПЧ характеризуется значительной вариабельностью и составляет от 1 до 12 месяцев, со средним значением 3 месяца.

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) — это инфекционная патология, вызываемая вирусами папилломы человека (ВПЧ) семейства Papillomaviridae, которые характеризуются эпителиотропностью и содержат двухцепочечную кольцевую ДНК. Рак шейки матки практически всегда развивается на фоне стойкой инфекции высокоонкогенных типов вируса папилломы человека. Наиболее значимы в этом отношении генотипы 16 и 18 (70 % случаев), а также 31, 33, 45, 52 и 58 (ещё 20 %). Эти же типы (16 и 18) связаны с 90 % случаев рака анальной области, ротоглотки, вульвы, влагалища и полового члена. Генотипы 6 и 11 ответственны за до 90 % аногенитальных бородавок.

Патогенез папилломавирусной инфекции заключается в инвазии вируса через поврежденные наружные покровы и дальнейшей его персистенции в глубоких слоях эпителия. Однако инвазия вируса не всегда приводит к возникновению заболевания, так как на это влияет наличие предрасполагающих факторов: активная половая жизнь (раннее начало половой жизни, частые смены половых партнеров); наличие партнеров, имевших в анамнезе аногенитальные бородавки или инфицированных вирусами папилломы человека; другие заболевания, передаваемые половым путем; бактериальный вагиноз; молодой возраст; курение; алкоголь; беременность и др. Стоить отметить, что снижение иммунитета может способствовать развитию заболевания, но даже нормально функционирующая иммунная система не всегда предотвращает развитие вирусной инфекции.

Инфицирование происходит при прямом непосредственном контакте между наружными покровами зараженного и незараженного человека. Поражение слизистой оболочки половых органов возникает в результате незащищенного полового контакта, а заражение новорожденных происходит при прохождении через родовые пути.

ВПЧ отличается высокой эпителиотропностью, проникая через микротравмы, вирус инфицирует стволовые клетки базального слоя, которые затем являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток. Репликация генома ВПЧ ограничена клетками базального слоя эпидермиса; в вышележащих слоях вирусные частицы находятся в состоянии персистенции без активной репродукции. Инфекция ВПЧ индуцирует нарушения нормального процесса дифференцировки клеток эпидермиса, наиболее отчётливо проявляющиеся в шиповатом слое, где отмечается клональная экспансия инфицированных клеток базального слоя, остановившихся на ранней стадии дифференцировки. Данная пролиферация ассоциирована с их последующей трансформацией и риском малигнизации. Центральное место в патогенезе этих изменений занимают структурные вирусные белки Е6 и Е7 (онкопротеины), опосредующие онкогенный потенциал ВПЧ.

Онкопротеины E6 и E7 присутствуют в папилломавирусах высокого онкогенного риска и отсутствуют либо экспрессируются на существенно более низком уровне в папилломавирусах низкого онкогенного риска.

Онкопротеин E6 связывается с супрессорным белком p53 и запускает его протеасомную деградацию через комплекс с E6AP, подавляя апоптоз и нарушая репарацию ДНК, а также активирует экспрессию hTERT, повышая пролиферативный потенциал клеток. E7 инактивирует белок pRb, высвобождая факторы транскрипции E2F, что устраняет контрольную точку в фазе G1, стимулирует синтез ДНК и пролиферацию, а также вызывает избыточную экспрессию p16INK4a — маркера предраковых изменений. Интеграция вирусной ДНК в геном клетки‑хозяина инактивирует ген E2 и провоцирует гиперэкспрессию E6/E7. Совместная дисфункция p53 и pRb индуцирует геномную нестабильность (мутации, хромосомные аберрации, анеуплоидию), а трансформированные клетки катализируют превращение эстрадиола в 16α‑гидроксиэстрон (16α‑OHE1) — генотоксичный метаболит, стимулирующий экспрессию E7. Экспрессия онкопротеинов E6/E7 чётко коррелирует с прогрессированием цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN): при лёгкой дисплазии (CIN I) она умеренная и сопровождается преимущественно полиплоидией, при умеренной дисплазии (CIN II) уровень экспрессии повышается и отмечается анеуплоидия, а при тяжёлой дисплазии (CIN III) экспрессия достигает высоких значений и выявляется множество хромосомных нарушений. Выявление экспрессии онкопротеинов E6 и E7 имеет важное прогностическое значение, поскольку служит маркером персистенции высокоонкогенных типов ВПЧ, повышенного риска прогрессирования диспластических изменений и потенциального развития рака шейки матки.

Высокая контагиозность ВПЧ делает недостаточным использование барьерных методов контрацепции для защиты от заражения. В связи с этим особую роль играют профилактические вакцины: они снижают риск инфицирования и предотвращают развитие заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека.

Первичная профилактика рака шейки матки — вакцинация против ВПЧ

Все профилактические вакцины необходимы для предотвращения начальной инфекции ВПЧ и последующих поражений, связанных с ней. В России зарегистрированы две вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ):

• двухвалентная вакцина – от 16 и 18-го типов вируса;

• четырехвалентная вакцина от 6, 11, 16 и 18-го типов.

Вакцинация от ВПЧ не входит в национальный календарь прививок, но финансируется из бюджетов отдельных регионов, где данная услуга предоставляется населению бесплатно.

Вакцинацию рекомендуется проводить подросткам в возрасте от 9 до 14 лет, так как максимальная эффективность иммунизации достигается до начала половой жизни.

В возрасте от 15 до 26 лет если человек не был вакцинирован ранее, рекомендуется пройти вакцинацию даже если уже начата половая жизнь, так как в этом возрастном диапазоне всё ещё можно значительно снизить риск развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Для лиц старше 27 лет вакцинация против ВПЧ не является рутинной — решение принимается индивидуально совместно с врачом.

Вакцинация не рекомендована при беременности, она не способна излечить существующую инфекцию. После достижения 45-летнего возраста процедуру вакцинации, как правило, не проводят, поскольку польза от нее минимальна: риск заражения новыми разновидностями вируса крайне низок, а эффективность защиты снижается.

Вторичная профилактика рака шейки — скрининг и лечение предраковых состояний

Скрининг рака шейки матки — это обследование для исключения предраковых заболеваний и рака шейки матки у женщин, относящихся к группе риска, большинство из которых не имеют симптомов.

Для скрининга рака шейки матки используют несколько методов. Мазок Папаниколау (чувствительность — 66 %, специфичность — 85 %) может давать ложноотрицательные результаты из‑за плохого забора материала или ошибочной интерпретации; важно правильно брать образец (с экзоцервикса, переходной зоны и эндоцервикса) и избегать процедуры в течение 48 часов после полового контакта, во время менструации и т. д. Жидкостная цитология превосходит мазок Папаниколау: материал сохраняется в транспортной жидкости, повышается чувствительность, возможна компьютерная интерпретация и одновременное проведение ВПЧ‑теста и дополнительных анализов.

ВПЧ‑тест (чувствительность 80–100 %) выявляет ДНК вируса и вирусную нагрузку, рекомендован женщинам старше 30 лет в комбинации с жидкостной цитологией.

Визуальный метод (с уксусной кислотой и пробой Шиллера) прост и доступен, но субъективен, имеет низкую специфичность (49 %) и чувствительность (67–79 %), малоэффективен в постменопаузе.

Кольпоскопия (чувствительность 45–65 %, специфичность 10–48 %) зависит от опыта врача, ошибки возможны в 26–42 % случаев при CIN II.

«Золотым стандартом» диагностики остаётся гистологический метод, но он не подходит для скрининга из‑за высокой стоимости и невозможности многократного применения — используется только для окончательной постановки диагноза.

Предпочтительным методом для лечения предраковых состояний является электроэксцизия или конизация с последующим выскабливанием цервикального канала, которые выполняют в стационарах 3 уровня.

Третичная профилактика рака шейки матки — лечение рака шейки матки и паллиативная помощь

Лечение рака шейки матки зависит от стадии болезни и общего состояния пациентки. На стадии IA1 (неинвазивный рак) молодым женщинам проводят конизацию, а женщинам в менопаузе — гистерэктомию. При поражении лимфоузлов добавляют лимфаденэктомию и лучевую терапию.

На стадии IA2 (инвазивная форма) молодым пациенткам показана конизация или иссечение шейки матки, пожилым — гистерэктомия с лимфаденэктомией. При наличии метастазов проводят химиотерапию и лучевую терапию.

На стадии IB (опухоль до 4 см) выполняют радикальную гистерэктомию или брахитерапию с последующей операцией. При стадиях IB2–IIA1 (опухоль более 4 см) эффективна комбинация лучевой терапии и химиотерапии.

При метастазах (стадия IVB) применяют паллиативную химиотерапию, иногда дополняя её лучевой терапией.

Дополнительно используют эмболизацию маточных сосудов при кровотечении, кольпоскопию и биопсию для оценки состояния, а также УЗИ для определения распространённости опухоли.

После лечения необходим регулярный контроль: в первые 2 года — каждые 3 месяца, затем раз в полгода в течение 3 лет, далее ежегодно — цитограмма. Для мониторинга метастаз проводят МРТ, КТ и ПЭТ.

Вакцинация в подростковом возрасте в сочетании с регулярным скринингом у взрослых женщин представляет собой оптимальный комплекс мер профилактики рака шейки матки, позволяющий значительно снизить заболеваемость и смертность от данной патологии.