Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) — прогрессирующее наследственное заболевание, вызванное дефицитом или отсутствием белка дистрофина. Клиническая картина обычно манифестирует в возрасте 2–5 лет и проявляется мышечной слабостью в проксимальных отделах конечностей на фоне псевдогипертрофии икроножных мышц, что сопровождается прогрессирующей динамикой к ограничению двигательных функций, как следствие приводя к полной утрате трудоспособности и смерти пациента от кардиореспираторных осложнений.

К причинам развития МДД относят мутации в гене DMD. Ген DMD расположен на коротком плече X-хромосомы в локусе Xp21.2-p21.1, наследуется по рецессивному типу. В связи с этим болеют в основном мужчины, а женщины являются носительницами. У женщины может болеть миодистрофия Дюшенна, в случае если она гомозиготна по мутантному гену DMD. Ген дистрофина является самым протяженным белок-кодирующим геном в геноме человека, он содержит 79 экзонов и размером около 2200 т.н.п., что представляет собой около 0,1 % всего генома.

Наиболее часто мутации являются наследственными — протяженные делеции (55–65 %), дупликации одного или нескольких экзонов (6–11 %) и точечные мутации (до 20–30 %); в трети случаев — мутации спонтанные (de novo).

Мутации в гене DMD приводят к нарушению рамки считывания мРНК, что вызывает полное прекращение синтеза различных изоформ белка дистрофина – основного структурного белка мышечных клеток, входящего в состав дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса. Данный комплекс формирует структурную основу плазматической мембраны, поскольку обеспечивает возвращение мышцы в исходное состояние после сокращения. Дефицит белка дистрофина приводит к дестабилизации мембран, следствием чего являются повреждение и деградация миоцитов.

В зависимости от прогрессирования симптоматики, выделяют 5 стадий МДД:

1 стадия — бессимптомная (доклиническая)

Необъяснимое повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ), креатинфосфокиназы (КФК), её МВ-изоформы (специфического маркёра некроза миокарда) или наличия случаев заболевания в семейном анамнезе и установлен после проведения молекулярно-генетического исследования.

2 стадия — ранняя амбулаторная

Сохраняется способность к самостоятельному передвижению. Характеризуется затруднением поднятия головы, нарастающей мышечной слабостью, быстрой утомляемостью. Также возможны затруднения при ходьбе, беге или подъёме по лестнице, спотыкания и частые падения. Характерны положительная проба Говерса, псевдогипертрофия в икроножных, реже в ягодичных и дельтовидных мышцах, ходьба с широко расставленными ногами, на носочках и вразвалочку («утиная походка»).

3 стадия — поздняя амбулаторная

Способность к самостоятельному передвижению ограничена: значительно затруднена ходьба на дальние расстояния, возникают сложности при подъёме по лестнице и вставании с пола. Формируется ретракция ахилловых сухожилий. Из-за слабости мышц брюшного пресса и разгибателей бедра происходит наклон таза вперёд с развитием компенсационного гиперлордоза в грудопоясничном отделе позвоночника.

4 стадия — ранняя неамбулаторная

Способность самостоятельно передвигаться сокращается до 10 м, также отмечается выраженная неустойчивость в вертикальном положении. Появляется необходимость использования вспомогательных средств передвижения. Происходит нарастание слабости мышц плечевого пояса: при осмотре отмечают «крыловидные лопатки». При недостаточной двигательной активности быстро развиваются контрактуры голеностопных, коленных, тазобедренных и локтевых суставов, а также мелких суставов кисти. Прогрессируют кардиореспираторные нарушения.

5 стадия — поздняя неамбулаторная

Характерны невозможность удерживать положение тела, мышечная слабость и последующей атрофией. Причиной летального исхода могут стать прогрессирующие кардиореспираторные осложнения.

Диагноз МДД устанавливается на основании совокупности анамнестических, клинических данных, а также результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Ранние симптомы заболевания: утомляемость, мышечная слабость, гипотония в конечностях, псевдогипертрофия мышц икр и бедер, частые падения или неуклюжесть, трудности при наклоне, беге, подъеме по ступенькам, применение дополнительных приемов при вставании с пола (ребёнок опирается на руки, чтобы подняться с лежачего или сидячего положения), ходьба на носочках, задержка развития речи.

В биохимическом анализе крови выявляют повышение активности АЛТ, АСТ, лактатдегидрогеназы, КФК. Повышение уровня КФК в 10-100 раз является ранним доклиническим признаком данного заболевания.

УЗИ мышц характеризуется появлением признаков липоматозного и фиброзного перерождения мышц.

Наиболее часто по результатам ЭКГ выявляют нарушение проводимости и аритмии, а на ЭхоКГ — признаки систолической дисфункции, дилатации левого желудочка, гипертрофии миокарда, митральной регургитации.

Для выявления дегенеративно-дистрофических изменений мышечной ткани используют МРТ и МР-спектроскопию мышц голени и бедер.

Ранняя диагностика и назначение терапии позволяет улучшить прогноз и замедлить прогрессирование заболевания. Наиболее часто используют секвенирование Сэнгера и анализ микросателлитных маркёров дезоксирибонуклеиновой кислоты (STR-анализ).

Диагноз устанавливается на основании результатов молекулярно-генетического обследования, в случае выявления патогенных вариантов в гене DMD.

1. Первым этап развития молекулярно-генетической диагностики МДД являлось внедрение поиска наиболее распространенных делеций в гене DMD с помощью стандартной Саузерн-блот-гибридизации. В настоящеее время делеции остаются самыми частыми мутациями в гене DMD, составляя 55–65 % всех выявленных патогенных вариантов.

2. Вторым этапом развития молекулярно-генетической диагностики МДД было появление возможности поиска протяженных дупликаций в гене DMD с помощью метода мультиплексной лигазозависимой реакции с последующей амплификацией проб (multiplex ligationdependent probe amplification, MLPA). На долю таких мутаций приходится 6–11 % всех случаев заболевания.

3. Третий этап развития молекулярно-генетической диагностики МДД заключается в поиске точечных мутаций во всех экзонах и прилегающих интронных областях гена DMD с помощью внедрения методов массового параллельного секвенирования пациентам при отрицательном результате MLPA.

Поскольку в основе патогенеза заболевания выступают гибель миоцитов, высвобождение протеолитических ферментов, воспалительный процесс, реактивная регенерация тканей (постнатальный рабдомиогистогенез), замещение мышечных волокон соединительной и жировой тканью (ложная гипертрофия), а также потеря функциональных способностей, значительное внимание в патогенетической терапии будет уделено воздействию на указанные звенья патогенеза.

В России зарегистрирован лекарственный препарат для проведения патогенетического лечения — аталурен. Лечение этим препаратом показано пациентам с МДД старше 2 лет, находящимся в амбулаторной стадии заболевания, у которых молекулярно-генетическим методом обследования выявлена нонсенс-мутация (замена кодона, кодирующего аминокислоту, на стоп-кодон).

Необходимо отметить, что дифференциальная диагностика представляет собой обязательный этап перед постановкой окончательного нозологического диагноза. Для этого тщательно анализируются время начала болезни, начальные клинические проявления, динамика симптомов, клинико-генеалогический анамнез, результаты лабораторных обследований (уровень КФК, АЛТ, АСТ в сыворотке крови), инструментальных исследований (электромиография, МРТ головного мозга и мышц), молекулярно-генетических анализов (ПЦР, MLPA, секвенирование нового поколения, прямое автоматическое секвенирование по Сэнгеру и др.) и, в отдельных случаях, данные биопсии мышц.