Введение

В настоящее время рак молочной железы(РМЖ) является самой распространенной формой онкологического заболевания у женщин в Российской Федерации. Согласно статистике на 2023 год РМЖ составляет 22,5 % от всех форм злокачественных новообразований у лиц женского пола, смертность в структуре всех возрастных групп составляет 15,9%. Наиболее подверженной группой являются женщины в возрасте от 30 до 59 лет, где заболеваемость достигает 29,2% среди всех злокачественных опухолей[1]. Данная статистика определяет высокий интерес со стороны системы здравоохранения и заставляет более подробно изучать этиологию и патогенез РМЖ.

Эстроген как фактор риска

Женский гормон яичников, эстроген, являются одним из важнейших регуляторов нормального развития и функции молочной железы, но при этом играет определенную роль в развитии РМЖ. Важно отметить, что большая часть развития молочной железы происходит постнатально, то есть во время полового созревания и в начале беременности. Эстроген критически вовлечен в нормальные процессы развития, играя высокоспецифичную роль в регуляции формирования структур протоков молочной железы. Так, наибольшая пролиферативная активность эпителиального компонента наблюдается во время фолликулярной и лютеиновой фазы менструального цикла. Другая волна пролиферации наблюдается в период беременности, для подготовки молочной железы к лактации[2].

Чем дольше и больше клетки молочной железы подвергаются влиянию эстрогенов, тем выше их пролиферативная активность, и соответственно риск развития РМЖ. Согласно научным исследованиям существуют эпидемиологические доказательства связи между ранним возрастом менархе, поздним началом менопаузы и риском РМЖ. Так, риск РМЖ увеличивается на 5% с каждым годом раннего начала менархе, то есть менее 13 лет. Каждый дополнительный год наступления менопаузы в среднем повышает риск на 2,9% [3].

Важным примером в истории гормонотерапии служит препарат диэтилстильбэстрол(ДЭС), являющийся синтетическим эстрогеном. ДЭС в 40-70-е годы прошлого века назначался для предотвращения осложнений беременности [4]. Согласно Международному агентству по изучению рака(МАИР) канцерогенное свойство данного препарата является доказанным [5]. На данный момент зафиксировано увеличение риска РМЖ в двух поколениях, подвергшимся влиянию ДЭС. Для матерей, которые подвергались терапии данным препаратом во время беременности, риск развития РМЖ был на 47% больше в возрасте старше 60 лет. У дочерей таких матерей средний возраст диагностирования заболевания составил 38 лет, что гораздо ниже медианного возраста в 67 лет. При этом для них риск возникновения злокачественного новообразования увеличивался на 90% после достижения возраста 40 лет[4]. В отношении третьего поколения ДЭС нет данных о росте заболеваемости этим видом онкологии, в связи с довольно молодым возрастом исследуемых[6].

В эксперименте группы авторов Seo H. Baik, Fitsum Baye и Clement J. McDonald 2024 года были выявлены риски развития РМЖ у женщин старше 65, использовавших менопаузную гормонозаместительную терапию. В данном исследовании использовались разные комбинации гормонов, дозировки и пути введения. Так, при пероральном лечении эстрогеном и прогестином средними и высокими дозами, риск РМЖ увеличивался на 19%, а при - эстрогеном и прогестероном на 10%. В свою очередь, эстроген в комбинации с прогестином при низкой дозе и при вагинальном и трансдермальном пути введения не увеличивал риск так сильно. Наиболее безопасным типом лечения, снижающим риск РМЖ на 26%, послужил конский конъюгированный эстроген со средней дозировкой 0,625 мг. В целом, при использовании монотерапии эстрогеном смертность от РМЖ снижалась на 16% [7].

При использовании комбинированных гормональных контрацептивов, также увеличивается риск развития РМЖ. В соответствии с исследованием группы авторов(Lina S. Mørch, Charlotte W. Skovlund, Philip C. Hannaford, Lisa Iversen,Shona Fielding, Øjvind Lidegaard) от 2017 было показано, что в среднем увеличение риска развития РМЖ составило 20% для лиц женского пола на данной терапии по сравнению с теми, кто никогда не принимал гормональные контрацептивы. При приеме контрацептивов менее 1 года, прирост риска РМЖ составил всего 9%, тогда как при использовании более 10 лет данный риск увеличивался до 38%. При длительном использовании (более 5 лет) риск также оставался высоким в течение как минимум 5 лет после прекращения приема. Результаты данного исследования поддерживают важность учета риска РМЖ при выборе методов контрацепции, а также необходимость дальнейших исследований для более глубокого понимания этой связи[8].

Классификация РМЖ

На сегодняшний день выделяют четыре подтипа рака молочной железы: люминальный A, люминальный B, HER2-положительный и трижды отрицательный.. Данные подтипы формируются на основе наличия гормональных рецепторов в злокачественных клетках: рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR), рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) и трижды отрицательного (TNBC) Примерно 70-75% случаев РМЖ приходится именно на гормонозависимый тип, то есть ER+ и/или PR+, связанный с наличием рецепторов к эстрогену и/или прогестерону в раковой клетке. Гормонозависимый тип рака является наиболее благоприятным и лучше поддается лечению[9].

Наиболее благоприятным подтипом является люминальный тип А, характеризующийся наличием ER и/или PR и отсутствием HER2, а также низкой экспрессией маркера пролиферации опухолевых клеток Ki-67 (менее 20%). Клинически данный тип являются низкодифференцированным, медленно растущим и имеет наилучший прогноз с меньшей частотой рецидивов, а также более высокую выживаемостью. Напротив, трижды негативный РМЖ является ER-, PR- и HER2-отрицательным. Такой тип рака составляет около 20% всех случаев РМЖ. Этот тип характеризуется агрессивностью, ранним рецидивом и большей тенденцией к проявлению на поздних стадиях[9].

Патогенез РМЖ

При изучении ER+ РМЖ необходимо обратить внимание на основный путь метаболизма эстрогена. Одиними из изученных метаболитов являтся эстроны(Е1) и эстрадиолы(Е2), которые под действием цитохром Р450 переходят в 4-OH-E1(E2), а далее превращаются в 3,4-хиноны. Данные хиноны взаимодействуют с ДНК клеток-мишеней молочной железы, что в свою очередь приводит к образованию депуринирующих аддукторов ДНК. Данные комплексы повреждают ДНК клетки и, следовательно, приводят к появлению мутаций в генетическом материале и образованию мутантных раковых клеток[10].

Также известно, что эстроген влияет на пролиферативную функцию клеток эпителия молочной железы. Для изучения подобной функции используют колонии раковых клеток MCF-7, полученные из аденокарциномы молочной железы. В ходе одного из исследований стало известно, что эстрадиол(E2) повышает жизнеспособность этих клеток даже больше, чем прогестерон. Комбинация данных гормонов приводит к наибольшему увеличению жизнеспособности клеток и образованию колоний, что указывает на их синергетическое действие в стимуляции клеточной пролиферации. Это может свидетельствовать о том, что гормональная терапия, основанная на этих гормонах, может повышать риск развития и стимулировать рост неопластических клеток молочной железы [10].

Заключение

Онкологические заболевания имеют полиэтиологическую теорию возникновения, поэтому никогда точно нельзя сказать, что является основной причиной его появления. Несмотря на это, можно выявлять и минимизировать факторы, которые в значительной степени могут повышают риск развития злокачественных новообразований молочной железы. В данной статье, в качестве фактора риска развития РМЖ, был представлен эстроген в различных формах и комбинациях. Изложенные материалы напрямую указывают на то, что длительное и высокодозированное воздействие эстрогенами через эндогенный путь, через гормональнальную терапию может в значительной степени повышать риск развития РМЖ. Необходимы дальнейшие исследования о роли эстрогенов в развитии РМЖ для того, чтобы корректировать уровень данных гормонов. Помимо этого, необходимо точное понимание того, какие комбинации, формы, дозировки и пути введения гормональных препаратов наиболее безопасны для женщин всех возрастных групп.