Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редкое приобретенное заболевание крови, характеризующееся разрушением эритроцитов системой комплимента. Проявляется хроническим внтурисосудистым гемолизом, костномозговой недостаточностью, повышенным риском развития тромботических осложнений, почечной недостаточности и лёгочной гипертензии.
Впервые это редкое заболевание было описано в 1882 году и постоянно вызывало интерес у врачей, так как патогенез данного заболевания не был изучен до конца. До недавнего времени ПНГ считалось серьезным заболеванием с негативным прогнозом. В 2007 году на фармацевтическом рынке появляется препарат «Солирис». С появлением этого препарата лечение ПНГ стало возможным, так как рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело в данном препарате связывается с белком С5 системы комплимента. Это приводит к тому, что данный белок С5 ингибирует его расщепление до C5a и C5b, что предотвращает образование терминального комплекса комплемента C5b-9 в нейромышечных соединениях [1].
Патогенез данного заболевания заключается в том, что в стволовой клетке крови происходит соматическая мутация гена (PIG – A), которая локализована на Х-хромосоме. Мутация приводит к дефициту гликозилфосфатидилинозитоловой (GPI) липидной структуры, которая фиксирует широкий спектр белков на мембранах клеток крови. Мутация может возникать как в одной, так и в нескольких стволовых клетках крови. Если происходит отсутствие GPI, в частности CD55 и CD59, наступает нарушение регуляции системы комплимента, формируются клетки, подверженные хроническому внутрисосудистому комплемент-обусловленному лизису.
Система комплимента — это часть врожденного иммунитета, имеющего два этапа развития: проксимальный и дистальный или терминальный.
Проксимальный имеет три основных пути активации комплимента: классический, альтернативный и лектиновый, которые в свою очередь приводят к активизации C3 – конвертазы в системе комплимента, которая способствует дифференцировке С3 компонента на С3а и С3б. СЗ-конвертаза представляет собой комплекс из C4b и С2а (в случае классического пути) или из СЗb и Bb (в случае альтернативного пути).
СЗb отвечает за активацию С5-ковертазы и синтез и дифференцировку С5 на С5а и С5б. В норме при дифференцировке за счет всех необходимых белков и ферментов образуется комплекс состояний. При патологии происходит деструкция клеток и вследствие работы мембраноатакующего комплекса образуется тромбоз.
Активность системы комплемента контролируется ингибиторами в плазме крови, блокирующими избыточную реакцию [2,4].
Ингибиторами выступают белки-регуляторы на мембране СR1, DAF, CD55 и CD46. А активаторы в свою очередь делятся на внешние – инфекционные агенты, хирургические вмешательства, травмы и внутренние – беременность, аутоиммунные процессы, стресс.
Процесс, при котором ингибиторы и активаторы находятся в равновесии, считается нормальным. В случае пароксизмальной ночной гемоглобинурии, если начинается генетический дефицит ингибиторов, то возможен пожизненный риск развития системной комплимент-зависимой тромботической микроангиопатии (ТМА). В норме на мембране эритроидной клетки отмечают белки CD59 и CD55. Белок СD59 защищает эритроциты от комплимент-индуцированного лизиса и блокирует сборку мембраноатакующего комплекса. Белок СD55 вызывает нестабильность С3-конвертазы, подавляет активацию комплимента на раннем этапе.
Если этих белков нет, то происходит потеря экспрессии GPI – связанных белков (CD55, CD59) на гемопоэтических клетках и их потомках.
При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наблюдается сосуществование мутантного (GPI-) и «нормального» (GPI+) гемопоэза [2].
Такое состояние может протекать с другими клиническими вариантами недостаточности кроветворения, например, апластическая анемия и миелодиспластический синдром. Основная причина смертности при ПНГ - хронический гемолиз. Истощение NO приводит к образованию тромбозов. Среди них отмечают интраабдоминальные венозные тромбозы, ТЭЛА и артериальные.
К особенностям ПНГ-клонов относится отсутствие признаков малигнизации. Этот процесс не имеет активного роста и развития. У многих больных ПНГ-клон остается стабильным в течение многих лет с сохранением нормальной дифференцировки. В ряде случаев ПНГ-клон может спонтанно исчезнуть. Риск трансформации классического ПНГ в острый миелоидный лейкоз не превышает 1-3%.
Ранняя диагностика ПНГ играет важнейшую роль в своевременном назначении эффективного лечения. Основным методом является высокочувствительная проточная цитометрия на наличие ПНГ-клона в ПК. Проточная цитометрия может определить неточный диагноз, если исследование будет проведено в период гемотрансфузии. Так как во время трансфузии увеличивается количество эритроцитов с нормальной экспрессией CD59 b CD55. Анализ дефицита белков GPI-AP рекомендуется проводить как на эритроцитах, так и на лейкоцитах, поскольку при ПНГ эритроциты лизируются под действием комплемента, изменяя общий размер клона. Данный метод диагностики определяет не только популяцию клеток с дефицитом GPI-связанных белков, но и процент клеток с патологией. Диагностику рекомендуется делать 1-2 раза в год, даже при отсутствии клинико-лабораторных признаков гемолиза [5].
Клиническая картина пациента с пароксизмальной ночной гемоглобинурией
Пациент М.Я.В., 1993 года рождения
Диагноз: Приобретенная идиопатическая апластическая анемия, сверхтяжелая форма. Курс комбинированной иммуносупрессивной терапии (тимоглобулин-22.01-26.01.16 г.) + циклоспорин А). Аллогенная родственная трансплантация костного мозга (14.06.16 г.).
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (12.2015 г.).
Хронический внутрисосудистый гемолиз.
Осложнения: Транзиторная лекарственная нефротоксичность (ЦсА). Вторичный гемосидероз.
В гемограмме эритроциты 1,32*1012/л, ретикулоциты 72,5 %0, сфероцитоз, агрегация эритроцитов, гемоглобин 49 г/л, тромбоциты 16*109/л, лейкоциты 2,66*109/л, палочкоядерные 1 %, сегментоядерные 4 %, лимфоциты 87 %, моноциты 7 %, СОЭ 52 мм/ч. Миелограмма: пунктат значительно сниженной клеточности. Мегакариоциты в пунктате не найдены. Бластов нет. Проба Кумбса (прямая, непрямая) – отрицательная. В биохимическом анализе крови: Лактатдегидрогеназа- 1194,0 Ед/л (N до 450 Ед/л), билирубин общий 22,2 ммоль/л (прямой — 5,6 ммоль/л, непрямой 16,6 ммоль/л). Трепанобиопсия: изменения отражают гипоплазию костномозгового кроветворения. ПНГ-клон выявлен: среди гранулоцитов (FLAER-CD24) – 52,72 %, среди моноцитов (FLAER-CD14) – 58 %, на эритроцитах 11 % [3].
Таким образом, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы Микели) – приобретенное клональное нарушение гемопоэтических стволовых клеток, характеризующееся нестабильностью клеточных мембран и их высокой чувствительностью к комплементу. В основе патогенеза пароксизмальной ночной гемоглобинурии лежат приобретенные соматические мутации (известны 174 соматические мутации) в гемопоэтических стволовых клетках. Почти все больные ПНГ имеют молекулярные повреждения в зоне PIG-A гена ( Phosphatidyl Inositol Glycan complementation group A), который локализован на X хромосоме (Xp22.1). Продукт гена PIG-A необходим на ранних этапах синтеза гликозилфосфатидилинозитольных структур, которые служат «якорем» для групп поверхностных протеинов, участвующих в поддержании трансмембранной конфигурации белков и защите клетки от компонентов комплемента. Дефицит GPI-якорных протеинов приводит к потере белков (CD59+ и др), которые ингибируют (C5-C9 компоненты комплемента), что приводит к повышенному разрушению клеток крови и костного мозга.
Клинические симптомы у больных с пароксизмальной ночной гемоглобинурией зависят от степени вовлечения мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков и степени внутрисосудистого гемолиза, гемоглобинемии, гемоглобинурии. Классическая триада: гемолитическая анемия, панцитопения, тромбозы.
Библиографическая ссылка
Аникаева А.Е. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ПАРОКСИЗМАЛЬНОЙ НОЧНОЙ ГЕМОГЛОБИНУРИИ // Международный студенческий научный вестник. – 2021. – № 2. ;URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=20532 (дата обращения: 19.04.2024).