Сетевое издание
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

ОСТЕОСАРКОМА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ. ГЕНОМ-ОРИЕНТИРОВАНННАЯ ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ

Берестенькова Т.В. 1
1 МГМСУ им. А.И. Евдокимова
Актуальность. Остеосаркома (ОС) - это редкая опухоль кости с заболеваемостью 3,4 случая на 1 млн человек в год. Показатель 5-летней общей выживаемости для классических ОС до появления химиотерапии составлял 20%. В 1970-х годах введение адъювантной химиотерапии при лечении ОС резко увеличило этот показатель до 50%. Современные стандартны лечения демонстрируют 5-летнюю общую выживаемость более 65%. Однако за последние 10 лет значительного увеличения выживаемости не было достигнуто. Для увеличения эффективности проводимой терапии необходимо исследование новых методов лечения. Выводы. Перспективные методы лечения на основе таргетной терапии могут стать хорошим дополнением к существующим стандартам лечения остеосаркомы. Результаты исследований показывают, что ОС очень неоднородна, а мутации генов представляют потенциально новые пути для целенаправленной, специфичной для пациента терапии этого заболевания. Важно отметить, что ни одно лекарственное средство не было универсально эффективным для всех вариантов ОС, что подчеркивает важность выявления генетического «портрета» опухоли для последующего лечения соответствующими таргетными препаратами. Выводы. Перспективные методы лечения на основе таргетной терапии могут стать хорошим дополнением к существующим стандартам лечения остеосаркомы. Результаты исследований показывают, что ОС очень неоднородна, а мутации генов представляют потенциально новые пути для целенаправленной, специфичной для пациента терапии этого заболевания. Важно отметить, что ни одно лекарственное средство не было универсально эффективным для всех вариантов ОС, что подчеркивает важность выявления генетического «портрета» опухоли для последующего лечения соответствующими таргетными препаратами.
остеосаркома
таргетная терапия
адъювантная химиотерапия
геном-ориентированная терапия

Актуальность. Остеосаркома (ОС) - это редкая опухоль кости с заболеваемостью 3,4 случая на 1 млн человек в год. Показатель 5-летней общей выживаемости для классических ОС до появления химиотерапии составлял 20%. В 1970-х годах введение адъювантной химиотерапии при лечении ОС резко увеличило этот показатель до 50%. Современные стандартны лечения демонстрируют 5-летнюю общую выживаемость более 65%. Однако за последние 10 лет значительного увеличения выживаемости не было достигнуто. Для увеличения эффективности проводимой терапии необходимо исследование новых методов лечения.

Цели и задачи. Изучить результаты исследований современных методов лечения и диагностики остеосаркомы, оценить их эффективность.

Материалы и методы.  Ретроспективный анализ научных статей за последние 5 лет. Использованы информационные ресурсы Pubmed, Scholar.Google.com для поиска ключевых слов: osteosarcoma, osteogenic sarcoma, treatment, diagnosis. Исключены статьи с дублирующей информацией. В результате отобрано 6 научных статей и мета-анализов.

Результаты. Для диагностики используют рентгенографию (РГ), показывающую плохо очерченное повреждение, возникающее в метафизе кости, с остеобластными и/или остеолитическими участками, периостальной реакцией и массой мягких тканей. Магнитно-резонансная томография (МРТ) выявляет инвазию опухоли в мягкие ткани, уровень замены костного мозга, прорастание в граничащий сустав. Компьютерная томографии (КТ) определяет кортикальные неровности, места переломов, минерализацию и поражение сосудов. Сцинтиграфия костей скелета показывает локализацию первичной опухоли, метастазы и расширение внутрикостной опухоли. Ангиография выявляет сосудистую анатомию. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) используется для оценки первичной опухоли и выявления метастатических очагов в других костях и органах.  КТ и / или РГ органов грудной клетки должны быть выполнены для оценки легочных метастазов (наиболее распространенная локализация). Чрескожная пункционная биопсия имеет эффективность около 84%. Гистологически ОС делят на остеобластическую, хондробластическую или фибробластическую. Стандартные методы терапии: 1) хирургический, состоящий из различных способов резекции с последующей реконструкцией и ампутации; 2) неоадъювантная и адъювантная химиотерапия включают в себя схемы, содержащие метотрексат с лейковорином, доксорубицин, цисплатин и ифосфамид. У пациентов с некрозом более 90% опухоли после проведения химиотерапии 5-летняя общая выживаемость составляла 82%, у пациентов с некрозом опухоли менее 90% аналогичный показатель был 68%. Современные экспериментальные и клинические исследования открывают новые перспективы в лечении ОС. Эксперименты с клеточными моделями опухолей на мышах продемонстрировали успехи геном-ориентированной таргетной терапии. Ингибитор циклону-зависимой киназы (CDK) Dinaciclib значительно ингибировал опухоль с амплификацией CCNE1, которая экспрессирует белок Cyclin E. Эта мутация встречается у 33% пациентов. AZD1152 - специфический ингибитор авроракиназы B (AURKB), ключевого регулятора митоза, значительно снижал рост опухоли за счет усиления апоптоза в опухолях, имевших мутацию, связанную с амплификацией AURKB. У 23% пациентов наблюдается амплификация VEGFA и увеличение количества VEGFR2 (рецептора к VEGFA), применение сорафениба, мультикиназного ингибитора (в т.ч. VEGFR2, Raf-1 и b-Raf), значительно уменьшало объем опухоли. Ингибитор CDK AT7519 был эффективен в отношении опухоли, с мутантным геном MYC, мутация которого обнаружена у 39% пациентов. AT7519 в клиническом исследовании I фазы приводил к уменьшению опухоли более чем на 30%. CDK4 регулирует прогрессирование клеточного цикла во время фаз G1/S, амплифицируется в 11% случаев остеосаркомы. Применение палбоциклиба (специфического ингибитора CDK4/6) продемонстрировало значительную задержку роста ОС. Другой белок Forkhead box M1 (FOXM1), обнаруженный у некоторых пациентов с ОС, так же участвует в контроле клеточного цикла и может быть целью палбоциклиба, так как он фосфорилируется CDK4/6. Оно необходимо для активности и стабилизации FOXM142. Нарушения сигнального пути PI3K-AKT-mTOR, который встречается у больных ОС, могут стать еще одной мишенью для терапии. При ОС отмечается потеря белка PTEN у 56% пациентов, а у некоторых пациентов - увеличение количества AKT1. Ингибитор AKT MK2206 значительно снижал рост опухоли, как и ингибитор mTOR рапамицин. Таким образом, ингибирование CDK для опухолей, амплифицированных MYC, было наиболее эффективной терапией с % индекса торможения роста опухоли (ИТРО) от 86% до 97% для двух разных вариантов мутации генов в ОС с использованием 3 разных «подходящих» препаратов. Ингибирование CDK4 или FOXM1 было на 2 месте по эффективности таргетной терапии с ИТРО в диапазоне 61-111%. ИТРО при использовании сорафениба при амплификации VEGFA составлял 79%, а аналогичный показатель для AZD1152, нацеленного на амплификацию AURKB, был 57%. Dinaciclib в отношении CCNE1 имел ИТРО от 54 до 94%. Препарат MK2206 (ингибитор AKT) имел ИТРО 61-67% в отношении пути AKT-PTEN.

Выводы. Перспективные методы лечения на основе таргетной терапии могут стать хорошим дополнением к существующим стандартам лечения остеосаркомы. Результаты исследований показывают, что ОС очень неоднородна, а мутации генов представляют потенциально новые пути для целенаправленной, специфичной для пациента терапии этого заболевания. Важно отметить, что ни одно лекарственное средство не было универсально эффективным для всех вариантов ОС, что подчеркивает важность выявления генетического «портрета» опухоли для последующего лечения соответствующими таргетными препаратами.


Библиографическая ссылка

Берестенькова Т.В. ОСТЕОСАРКОМА ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ. ГЕНОМ-ОРИЕНТИРОВАНННАЯ ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ // Международный студенческий научный вестник. – 2019. – № 5-2. ;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19790 (дата обращения: 27.09.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074