Сетевое издание
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

ШИЗОФРЕНИЯ, ТЕОРИЯ ПОЛИМОРФИЗМА. МЕТОДЫ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ

Желтышева А.Ю. 1 Шуклин Г.О. 1 Шуклина А.А. 1 Япаров А.Э. 1 Бабина С.А. 1
1 ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»
Шизофрения является одной из самых загадочных болезней психики, сопровождающей человечество на протяжении всей его истории. Ученые всего мира до сих пор не могут ответить на вопрос в чем причина данного заболевания. На сегодняшний день известно, что болезнь развивается под влиянием внутренних, а не внешних факторов, а, следовательно, искать причину в происходящих с человеком событиях, стрессе, психических перегрузках бессмысленно. Многие исследователи связывают шизофрению с нарушением биохимических процессов в ткани головного мозга, в частности известно о нарушении обмена дофамина при шизофрении. Немаловажную роль в развитии шизофрении играет наследственность, так как риск возникновения шизофрении в семьях с больными родителями достоверно выше, чем у здоровых. Многие современные исследования направлены на выявление причин и механизмов развития шизофрении, с помощью изучения нервных связей и функций, а также изучения генетического аппарата и способов передачи генетической информации. Благодаря ряду таких исследований были выявлены отдельные гены, которые в сочетании с факторами окружающей среды могут участвовать в возникновении шизофрении. Прижизненное изучение особенностей морфологии и функционирования ткани головного мозга также может помочь разобраться в причинах и патогенезе данного заболевания. Методы нейровизуализации включая магнитно-резонансную томографию и позитронно-эмиссионную томографию позволили обнаружить изменения в функционировании определенных нервных субрегионов при шизофрении. При этом области, в которых обнаруживаются изменения включают лобную и височную кору, гиппокамп, таламус и мозжечок.
шизофрения
причины шизофрении
теория полиморфизма при шизофрении
методы нейровизуализации при изучении шизофрении
1. McGuffin P, Owen MJ, Farmer AE. Genetic basis of schizophrenia. Lancet 1996; 346: 678–82.
2. Голимбет В.Е. Генетика шизофрении. Журн неврол и психиат 2003; 103: 3: 58-67
3. Geddes JR, Lawrie SM. Obstetric complications and schizophrenia: a meta-analysis. Br J Psychiatry 1995; 167: 786–93.
4. Голимбет В.Е., Митюшина Н.Г., Щербатых Т.В. и др. Молекулярногенетический полиморфизм некоторых генов-кандидатов психических заболеваний у больных шизофренией с ранним началом манифестации. Журн неврол и психиат 2001; 101: 4: 48—50.
5. Moldin SO, Gottesman II. At issue: genes, experience and chance in schizophrenia: positioning for the 21st century. Schizophr Bull 1997; 23: 547–61.
6. Turecki G, Rouleau GA, Joober R, Mari J, Morgan K. Schizophrenia and chromosome 6. Am J Med Genet 1997; 74: 195–98.
7. Levinson DF, Mahtani MM, Nancarrow DJ. Genome scan of schizophrenia. Am J Psychiatry 1998; 155: 741–50.
8. Ward K E, Friedman L, Wise A, Schulz SC. Meta-analysis of brain and cranial size in schizophrenia. Schizophr Res 1996; 22: 197–223.
9. Hulshoff Pol H.E., Schnack H.G., Mandl R.C. et al. Focal white matter density changes in schizophrenia: reduced inter-hemispheric connectivity // Neuroimage. - 2004. - Vol. 21, N 1. - P. 27-35.
10. Hulshoff Pol H.E., Schnack H.G., Mandl R.C. et al. Focal gray matter density changes in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. - 2001.
11. Lim KO, Tew W, Kushner M, et al. Cortical gray matter volume deficit in patients with first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 1996; 153: 1548–53.
12. McGuire PK, Silbersweig DA, Wright I, et al. The neural correlates of inner speech and auditory verbal imagery in schizophrenia: relationship to auditory verbal hallucinations. Br J Psychiatry 1996; 169: 148–59.
13. Buchsbaum MS, Haier RJ, Potkin SG, et al. Frontostriatal disorder of cerebral metabolism in never-medicated schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1992; 49: 935–42.
14. Dolan RJ, Fletcher P, Frith CD, Friston KJ, Frackowiak RS, Grasby PM. Dopaminergic modulation of impaired cognitive activation in the anterior cingulate cortex in schizophrenia. Nature. 1995; 378: 180–82.
15. Yurgelun-Todd DA, Waternaux CM, Cohen BM, et al. Functional magnetic resonance imaging of schizophrenic patients and comparison subjects during word production. Am J Psychiatry 1996; 153: 200–05.
16. Deicken RF, Pegues M, Amend D, Bloomer C, Weiner M. Hippocampal neuronal loss in schizophrenia as measured by proton MRSI. Biol Psychiatry, 1998; 43 (supple 8S): 25S.
17. Susan K Schultz, Nancy C Andreasen. Schizophrenia. J LANCET • Vol 353 • April 24, 1999.
18. Suddath R.L., Christison G.W., Torrey E.F. et al. Anatomical abnormalities in the brains of monozygotic twins discordant for schizophrenia [published erratum appears in N. Engl. J. Med. - 1990. -Vol. 322, N 22. - P. 1616] [see comments] // N. Engl. J. Med. - 1990. -Vol. 22. - Suppl. 322, N 12. - P. 789-794.
19. Cahn W., Hulshoff Pol H.E., Bongers M. Brain morphology in antipsychotic-naive schizophrenia: a study of multiple brain structures // Br. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 43. - P. 66-72.

Цель исследования изучение современной теории возникновения шизофрении, оценка методов нейровизуализации, используемых для ее изучения.

Материалы и методы: Повествовательный обзор, основанный на поисках литературы в текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed, а также в российской научной электронной библиотеке eLIBRARY до июня 2019 года без ограничений по срокам. Поиск включал такие термины, как «шизофрения», «причины шизофрении», «теория полиморфизма при возникновении шизофрении», «методы нейровизуализации при изучении шизофрении».

Основная часть

Шизофрения и наследственность, теория полиморфизма

Генетические исследования, проведенные на пациентах с шизофренией, показали, что риск возникновения заболевания среди членов семьи больного достоверно выше, чем в популяции. Исследования семей с наличием усыновленных детей показали, что данный повышенный риск является генетически обусловленным, с десятикратным увеличением риска, у родственников первой степени родства. Генетический риск увеличивается с каждым заболевшим членом семьи и составляет почти 50%, когда шизофренией болеют оба родителя. [1,2].

Наследование шизофрении в большинстве случаев изучалось с помощью математического моделирования родословных, в том числе с наличием близнецов и включением данных об усыновлении. Точная природа генетической передачи не ясна и не связанна с простым рецессивным или доминантным механизмами передачи, связанными с одним геном. Полигенный механизм наследования шизофрении, наиболее соответствует полученным на сегодняшний день данным, это означает, что аддитивный эффект нескольких генов обуславливает восприимчивость к шизофрении, которая может проявится при определенном воздействии организма с окружающей средой. За последние несколько десятилетий были исследованы различные факторы окружающей среды, способные «активировать» гены шизофрении, включая вирусное воздействие, дефицит питательных веществ и акушерские осложнения. Например, многочисленные исследования сообщают о корреляции патологии родов с последующим развитии шизофрении [3].

Разработка теории полиморфизма позволила провести масштабные исследования для выявления связи возникновения шизофрении с конкретными генами. Исследователи успешно определили несколько различных генетических участков, расположенных в 6 хромосоме, при этом потенциальный локус восприимчивости к шизофрении находится в двух маркерных регионах - D6S274 и D6S285.

Обзор всех генетических исследований показал, что большее количество доказательств указывает на то, что хромосомы 6 и 8 могут содержать локусы восприимчивости к шизофрении, в то время как исследования, связанные с хромосомами 3, 5, 9, 20 и 22 не предоставили убедительных результатов [4,5].

Одно из крупнейших многоцентровых международных исследований, в котором приняло участие 269 пациентов из 43 семей, выявило пять хромосомных регионов (хромосомы 2q, 10q, 4q, 9q и 11q) с наличием восьми маркеров, потенциально связанных с развитием шизофрении. Данные результаты согласуются с результатами предыдущих работ, которые определили возможные сайты на хромосомах 2 и 11, но не согласуются с результатами проведенных ранее исследований, обнаруживших локус восприимчивости на хромосомах 22q, 6p и 8p. Типичный критерии диагноза шизофрении, а также другие нарушения, связанные с ней, использовались как фенотипическое выражение болезни [6].

На данный момент исследователями всего мира активно развиваются множественные теории, каждая из которых представляет потенциал для нового понимания генетических факторов, вовлеченных в возникновение шизофрении.

Нейровизуализация при шизофрении

Нервные субстраты шизофрении интенсивно изучались методами традиционной невропатологии и нейровизуализации. Посмертные исследования пациентов с шизофренией не показали наличия дегенеративной патологии, схожей с болезнью Альцгеймера. Это говорит о том, что шизофрения может возникнуть в результате патологии развития центральной нервной системы [7].

Использование магнитно-резонансной томографии (МРТ) дает возможность определения минимальных изменений в различных участках головного мозга. Так анализ всех исследований размера мозга подтвердил разницу между больными шизофренией и контрольной группы здоровых людей в размере мозга и объеме черепа. Другой анализ МРТ исследований показал, что объем парагиппокампа, таламуса и верхней височной извилины были достоверно меньше у пациентов с шизофренией по сравнению с контролем. Исследователи выдвинули гипотезу согласно которой при шизофрении наблюдается увеличение белого вещества и уменьшение объема серого вещества в коре головного мозга, что объясняется уменьшением количества нейронов. Так же с помощью методов нейровизуализации у больных шизофренией было обнаружено уменьшение размера лобной доли, чем можно объяснить нарушения сложных корковых функций (например, исполнительные функции, абстрактное мышление, рабочая память), подконтрольных префронтальной коре, при шизофрении, что затрудняет обучение таких пациентов [8].

Помимо перечисленных изменений в одном из исследований было обнаружено, что объем бокового желудочка у больных шизофренией увеличен на 16%, а общий объем головного мозга при этом снижен на 2%, преимущественно за счет снижения объема серого вещества 2% и незначительного снижения белого 1%. Данные, полученные при изучении отдельных регионов головного мозга говорят о большем уменьшении объема височной доли, в частности, миндалевидного тела и гиппокампа.

При использовании воксельной морфометрии в головном мозге пациентов с шизофренией были обнаружены очаги, со сниженной плотностью серого вещества в левой миндалине, гиппокампе, правой надкраевой извилине, в верхней височной, затылочно-височной извилинах, таламусе, в предклинье, а также в задней части поясной извилины и в области островка. Важно то, что снижение плотности серого вещества в левой миндалине было сильнее выражено у пациентов с большим стажем заболевания [9].

При изучении изменений белого вещества у пациентов с шизофренией в ряде исследований было обнаружено снижение плотности белого вещества с обоих сторон колена и ствола мозолистого тела, а также в правой передней ножке внутренней капсулы и в передней спайке, что может являться причиной нарушений межполушарных связей. Важно отметить, что значительная часть изменений в головном мозге уже присутствует в период манифестации заболевания.

В последние годы были разработаны новые методы, позволяющие измерять общий объем серого вещества, белого вещества, и спинномозговой жидкости. Большинство из проведенных с использованием данных методов исследований показали уменьшение общего объема мозговой ткани при шизофрении, а также увеличение спинномозговой жидкости в желудочках мозга и субарахноидальном пространстве. Избирательное снижение серого вещества коры также было замечено в ряде исследований, хотя некоторые исследования показали, что белое вещество также уменьшается [10].

Методы функциональной визуализации, такие как позитронно-эмиссионная томография и функциональная МРТ все чаще используется для изучения нейронных сетей, которые могут быть нарушены при шизофрении. Текущие представления о механизмах шизофрении, основанные на проведении функциональной МРТ, указывают на диффузное нарушение в функционировании системы, а не дефект в какой-либо одной из областей головного мозга, как например префронтальная кора. Однако многими исследователями все же предполагается наличие некоторых узлов, которые могут быть вовлечены. Данные узлы включают в себя различные субрегионы в лобной коре (орбитальная, дорсолатеральная, медиальная кора), передней поясной извилине, таламусе, и мозжечке [11].

Позитронно-эмиссионная томография может быть использована для идентификации нарушений мозгового кровотока, связанных со специфическими симптомами. Одни из проведенных исследований показали, что у пациентов, которые обычно испытывают галлюцинации уменьшен мозговой кровоток в различных областях коры головного мозга, отвечающих за восприятие речи, таких как левая средняя височная извилина. В других исследованиях, проведенных во время приступа галлюцинаций, было выявлено усиление мозгового кровотока преимущественно в подкорковых и лимбических структурах, а также в мозжечке. Исследователи предположили, что избыточная активность нейронов в подкорковых образованиях может генерировать или уменьшать галлюцинации, тогда как содержание галлюцинаций (например, слуховые, тактильные) может определяться вовлечением конкретной неокортикальной области [12].

В дополнение к вышеописанным результатам, исследователи использовали позитронно-эмиссионную томографию для выявления нарушений нейронных схем, используемых при выполнении психических задач (например, запоминание лиц или слов, фокусировка внимания на цели фигуре) у больных шизофренией и здоровых лиц. Согласно данным, полученным с применением позитронно-эмиссионной томографии с 18F-дезоксиглюкозой, метаболизм глюкозы в таламусе и лобной коре у больных шизофренией значительно ниже чем у здоровых лиц [13].

Позитронно-эмиссионная томография также позволяет оценить рецепторные функции в тканях головного мозга in vivo. Например, на сегодняшний день хорошо изучена регуляция активности дофамина, нарушение которой признается неотъемлемой составляющей в патологии шизофрении. Исследования показали, что передача стриатного дофамина после провокации амфетамином, улучшается у пациентов с шизофренией, по сравнению с контролем [14].

Функциональная МРТ использует дезоксигенированный гемоглобин как эндогенный индикатор и является относительно новым методом. Проведенные на сегодняшний день исследования с применением функциональной МРТ показали наличие изменений в работе различных областей коры, таких как префронтальная и височная области.

Использование других технических методов находится на данный момент на этапе разработки. Например, диффузионно-тензорная томография способна оценить функцию белого вещества при шизофрении, определяя направленность трактов белого вещества. Благодаря этому методу, исследователи способны количественно оценить нарушения целостности и активность белого вещества головного мозга [15].

Еще один новый подход включает в себя количественную оценку функциональных зон методом магнитно-резонансной спектроскопии.

Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет in-vivo оценить скорость обмена специфических метаболитов, связанных с шизофренией, таких как глютамин и глутамат, что позволяет определить наличие потенциальных дефектов нейротрансмиссии при данном заболевании. N-ацетиласпартат специфичен для нейронов и их аксонов в отличие от глиальных клеток; следовательно, нейроны могут быть выборочно идентифицированы, для оценки целостности их тел и отростков [16].

Связь генетики и морфологии шизофрении

В последнее время исследователи шизофрении уделяют особое внимание изучению связи между обнаруживаемыми аномалиями в головном мозге при шизофрении и ее генетическими маркерами. Так у пациентов, страдающих шизофренией и их близких родственников, имеющих связанные с предрасположенностью к шизофрении участки генов, были обнаружены увеличение объема цереброспинальной жидкости в бороздах и желудочках головного мозга, снижение объема серого вещества, уменьшение объема таламуса и гиппокампа по сравнению со здоровым контролем. Кроме того, увеличение объема желудочков и увеличение количества ликвора в субарахноидальном пространстве обнаруживалось у лиц с наличием повышенного генетического риска развития шизофрении, в том числе у детей, имеющих больных родителей и лиц с шизотипическими расстройствоми личности [17,18].

Заключение

Прогресс в развитии генетических методов и методов нейровизуализации может помочь исследователям разобраться во многих интригующих вопросах, связанных с данным заболеванием. При этом самые достоверные результаты могут быть получены при исследовании пациентов в самом начале заболевания, которые никогда не получали лекарств, способных изменить первоначальную морфофункциональную картину болезни [19].


Библиографическая ссылка

Желтышева А.Ю., Шуклин Г.О., Шуклина А.А., Япаров А.Э., Бабина С.А. ШИЗОФРЕНИЯ, ТЕОРИЯ ПОЛИМОРФИЗМА. МЕТОДЫ НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИИ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ // Международный студенческий научный вестник. – 2019. – № 3. ;
URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19684 (дата обращения: 14.06.2024).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1,674