Алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя стеатоз, стеатогепатит и цирроз. Ранняя диагностика данных изменений в печени является одной из актуальных проблем современной медицины [1].
Существуют точки зрения о количественных «безопасных дозах» алкоголя. Для большинства людей критическая доза этанола составляет более 80 г в сутки. У женщин алкогольный гепатит развивается при употреблении меньших доз этанола (20-40 г/сут) и за более короткий период [1]. В европейском руководстве по АБП пограничная допустимая доза алкоголя - 24 г/сут для мужчин и 12 г/сут для женщин, превышение которой вызывает развитие цирроза печени [18].
Структура АБП у стационарных пациентов характеризуется следующим образом: стеатоз — 70-75%, стеатогепатит — 15-25%, цирроз — 5-10% [2, 3]. Среди всех поражений пациентам с алкогольным стеатогепатитом (АСГ) выставлен самый высокий риск развития фиброза, ведущего к развитию цирроза печени в 40% случаев. Сохранение АСГ в течение длительного периода может ускорить прогрессирование фиброза [14].
На сегодняшний день прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено. Важную роль в развитии патологического процесса в данном органе играет фактор времени – ежедневное употребление алкоголя более опасно, чем его периодический прием, при котором печень имеет возможность регенерировать [1].
Существует целый ряд «тригерных» факторов, способствующих развитию АБП: ацетальдегид, активные формы кислорода, результат перекисного окисления липидов (ПОЛ), провоспалительные цитокины и нарушение убиквитин-протеомного пути, ведущее к гепатоцеллюлярному повреждению печени и агрегации цитокератинов (т.е. телец Мэллори-Денка) [14,15].
Помимо основного фактора формирования АБП (объем и кратность потребления алкоголя в сочетании с генетическими факторами), к дополнительным важным факторам течения заболевания относят ожирение и инфицирование HCV [11].
Стеатогепатит часто ассоциируется с двумя клиническими признаками: высоким индексом массы тела и повышенным содержанием глюкозы в сыворотке, которые при АБП расцениваются как факторы риска фиброза [2].
Печень является основным местом метаболизма этанола. Патогенное влияние алкоголя на печень характеризуется многофакторным действием на гепатоциты его метаболитов: ацетальдегида и ацетата. Выделяют прямое гепатотоксическое действие ацетальдегида, повреждающего фосфолипидные клеточные мембраны, способствующего нарушению внутриклеточного транспорта белков и воды. Немаловажное значение в патогенезе АБП имеют иммунновоспалительные механизмы, сопровождающиеся нарушением клеточного и гуморального иммунитета вследствие повышения уровня сывороточных иммуноглобулинов, образования антител к алкогольному гиалину, сенсибилизации Т-лимфоцитов ацетальдегидом с высвобождением провоспалительных цитокинов, оказывающих повреждающее действие на гепатоциты [8, 9, 10].
Трансформация алкогольного стеатоза в стеатогепатит включает ряд патогенетических звеньев, которые имеют много общего, как при алкогольном, так и неалкогольном поражениях печени. Механизм прогрессирования АБП описывается моделью «двойного удара» [19].
«Первый удар» – формирование стеатоза в результате токсического действия этанола приводит к тому, что в печени нарушается обмен липидов, что сопровождается увеличением содержания свободных жирных кислот (СЖК), снижением скорости β-окисления СЖК в митохондриях, повышением продукции триглицеридов, холестерина. По мере накопления жира печеночная клетка становится все более уязвимой и чувствительной к токсическим влияниям. Важнейшая роль в нарушении обмена СЖК принадлежит алкоголю [19].
Алкоголь и другие токсины, включая кишечную эндотоксемию, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в гепатоците свободных радикалов и других токсических метаболитов.
В процессе оксидантного стресса – «второй удар» – отмечается чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-6 и интерлейкин-8 [19].
В норме гепатоциты резистентны к проапоптотическому действию ФНО-α. В условиях оксидативного стресса, сопровождающегося образованием свободных радикалов, активацией реакций ПОЛ и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, ФНО-α способствует апоптозу гепатоцитов, развитию некроза и воспалительной клеточной инфильтрации, затем – фиброза. У больных АСГ отмечается значительное повышение уровня ФНО-α в сыворотке крови, а также его корреляция с тяжестью заболевания и смертностью [19].
Хронический алкогольный гепатит (алкогольный стеатогепатит) выявляют при морфологическом исследовании у 20-30% лиц, злоупотребляющих алкоголем. При гистологическом исследовании на фоне жировой дистрофии гепатоцитов характерно наличие телец Мэллори (алкогольного гиалина), баллонной дегенерации и инфильтрации полиморфноядерными лейкоцитами с некровоспалительными изменениями; перисинусоидальный, сетевидный фиброз [1,6].
У больных АСГ отмечаются изменения как структуры, так и функции митохондрий: они становятся большими, содержат линейные кристаллические включения и склонны к разрушению. При стеатогепатите нарушена также способность митохондрий синтезировать адекватное количество молекул АТФ при повышенной в нем потребности [5].
Для хронического алкогольного стеатогепатита характерно: перестройка морфофункциональной структуры печени, снижение детоксикационной функции, изменение печеночного кровообращения и гемодинамики портального кровотока, суб- и декомпенсация компенсаторных возможностей [7].
Клиническая картина АСГ включает в себя повышенную утомляемость, снижение работоспособности, слабость, диспепсию (тошнота, нарушение стула, чаще диарея), незначительный болевой синдром в правом подреберье [16].
При объективном обследовании у 60–80 % пациентов со стеатогепатитом перкуторно обнаруживается увеличение печени и ее закругленный край при пальпации [18].
Диагностика АБП осуществляется на основании документированных данных о чрезмерном употреблении алкоголя и доказанной патологии печени. Нет какого-либо одного лабораторного показателя, который мог бы определить алкогольную этиологию болезни печени. Кроме того, следует убедиться в отсутствии других причин заболеваний печени. Необходимым условием лечения АБП является прекращение приема алкоголя.
Наиболее характерный лабораторный признак алкогольного повреждения печени –γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП). Активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) обычно превышает норму в 2—10 раз (50%). Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) тоже повышена, но в меньшей степени, чем АСТ (35%). Чувствительность ГГТП при ежедневном этаноловом потреблении (более 30 г в день) выше, чем АСТ на 73% [12].
Являясь легко выполнимым и недорогим лабораторным тестом, ГГТП остается наиболее часто используемым маркером для диагностики хронического алкогольного употребления. Серологическая активность ГГТП теряет свою специфичность при прогрессировании цирроза, так как его активность увеличена у пациентов с обширным фиброзом независимо от причины. На уровень ГГТП влияет не только количество потребляемого алкоголя, но и индекс массы тела. Отношение АСТ/АЛТ (индекс де Ритиса), как правило, больше, чем 1, и может быть косвенным маркером прогрессирующего фиброза [12]. Для поздних стадий характерна гипопротеинемия, удлинение протромбинового времени, гипербилирубинемия, тромбоцитопения [5, 10].
У пациентов с алкогольными стеатогепатитами наиболее частыми лабораторными проявлениями гепатобилиарной дисфункции является синдром цитолиза, холестаза и иммунно-воспалительный синдром, составляющие 100%, 67% и 57% соответственно. Синдром печеночно-клеточной недостаточности выявлен лишь у 33% пациентов [8].
Биопсия печени показана в случаях, когда диагноз затруднителен, для исключения заболеваний печени другого генеза, уточнения тяжести поражения печени, определения прогноза и тактики ведения. Классические гистологические особенности алкогольного гепатита представлены некровоспалительными изменениями, которые наиболее выражены в центродолевой области ацинуса. Инфильтрат состоит из полиморфно- и мононуклеарных клеток [10].
Некровоспалительные изменения вызывают сжатие синусоидов и развитие обратимой портальной гипертензии. Помимо этого, у большинства пациентов с алкогольным гепатитом выявляется жировая инфильтрация, тельца Мэллори – внутриклеточные перинуклеарные скопления промежуточных филаментов, которые окрашиваются гематоксилин-эозином. Гепатоцит, как и клетки других типов, содержит несколько тонких нитевидных структур, видимых только в электронном микроскопе. Филаменты (микротрубочки) пронизывают цитоплазму и служат опорным скелетом клетки. Микротрубочки построены из белка – тубулина. Помимо выполнения опорной функции, они участвуют в перемещении различных частиц и выделении их из клетки. Нарушение транспортной функции микротрубочек приводит к задержке в клетке различных соединений. Длительный прием алкоголя вызывает «паралич» тубулина и накопление в гепатоците некоторых белков (в частности, альбумина) и воды. В результате объем клеток печени может резко увеличиваться – в 4–9 раз: развивается баллонная дистрофия гепатоцитов, которая может предшествовать гибели клетки. Увеличенные гепатоциты могут сдавливать синусоиды и вызывать повышение давления в системе воротной вены – портальную гипертензию [10].
Для диагностики фиброза печени применяются лабораторные неинвазивные методы (Fibrotest, Fibrometer Enhanced Liver Fibrosis панель, Hepascore), основанные на регистрации определенных маркеров сыворотки крови. Так, Hepascore включает определение уровня билирубина, ГГТП с учетом показателей обмена веществ внеклеточного матрикса (гиалуроновой кислоты, α2-макроглобулина), возраста и пола пациента [13].
Fibrotest является сывороточным биомаркером фиброза, сочетающим альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, ГГТП, apo-белок и билирубин, с поправкой на возраст и пол. Fibrometer A, сочетающий альфа-2-макроглобулин, гиалуроновую кислоту и возраст, имеет аналогичную точность диагностики при AБП. Hepascore сочетает в себе билирубин, ГГТП, гиалуроновую кислоту, альфа-2-макроглобулин, возраст и пол [14].
У пациентов с AБП эластичность печени связана со степенью фиброза. Некоторые исследования доказали, что при АСГ заметно увеличивается эластичность ткани печени. Наличие воспаления, холестаза могут помешать измерению упругости печени, независимо от фиброза [14]. Поскольку все эти условия могут возникнуть в процессе АБП, данные эластографии всегда следует изучать в контексте клинических, лабораторных и инструментальных методов [14].
Стеатогепатит можно выявить с использованием УЗИ, КТ и МРТ. При ультразвуковом исследовании у пациентов со стеатозом и стеатогепатитом выявляются косвенные признаки («большая белая печень»): 1) равномерное увеличение размеров печени (у 60–80 %); 2) закругление ее края (не всегда); 3) повышение эхогенности паренхимы (высокочувствительный признак). В последние годы для диагностики стеатогепатита и фиброза с успехом используется ультразвуковая эластография печени. По данным УЗД дифференцировать стеатоз и стеатогепатит нельзя, как и алкогольный стеатогепатит от неалкогольного [14,18].
Индекс Мэддрея остается широко используемым показателем для определения тяжести и риска ранней смертности у пациентов с алкогольным гепатитом. Индекс Мэддрея = 4,6 × разность между протромбиновым временем у больного и в контроле + сывороточный билирубин в ммоль/л. У больных со значением более 32 вероятность летального исхода во время текущей госпитализации превышает 50%. При появлении или усилении фоновой печеночной энцефалопатии алкогольный гепатит всегда должен рассматриваться как тяжелый, что требует соответствующей коррекции терапии. В случае тяжелого алкогольного гепатита (коэффициент Мэддрея превышает 32) следует использовать глюкокортикостероиды или пентоксифиллин [13].
Группой французских авторов из г. Лилля предложена еще одна модель для оценки прогноза и качества жизни больных с алкогольным стеатогепатитом, включающая 6 показателей: возраст больного, протромбиновое время, уровни альбумина, креатинина и билирубина сыворотки, а так же динамика содержания билирубина на 7-й день наблюдения [17].
Эти данные указывают на то, что пациенты с АСГ вполне удовлетворительно чувствуют себя, несмотря даже на клинико-лабораторные изменения. Поэтому за медицинской помощью эти пациенты обращаются на стадии тяжелых осложнений цирроза печени: кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка или прямой кишки, печеночной энцефалопатии. В заключение следует отметить, что прогноз течения АСГ напрямую зависит от длительности периода воздержания от употребления алкогольных напитков, тяжести поражения печени и наличия дополнительных факторов, ее повреждающих [4].
Библиографическая ссылка
Невзорова М.С., Чепкасова Н.И., Боталов Н.С. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АЛКОГОЛЬНОМ СТЕАТОГЕПАТИТЕ // Международный студенческий научный вестник. – 2018. – № 5. ;URL: https://eduherald.ru/ru/article/view?id=19099 (дата обращения: 20.04.2024).