Острый эритролейкоз является одной из форм острого лейкоза, при которой патологическая лейкемическая пролиферация характеризуется вовлечением в процесс в значительной мере эритробластических элементов наряду с очагами гранулоцитарного и ретикулярного кровотворения. [2, с. 162]. Эритролейкоз - редкое заболевание, составляющее менее 5% острого миелобластного лейкоза, при этом заболевании процент эритробластов составляет 80% от общей клеточности аспирата костного мозга по данным ВОЗ [8].
Согласно классификации ВОЗ (2008 г.), острый эритроидный лейкоз, также называемый эритролейкозом, включает два подтипа: острый эритромиелоидный лейкоз и острый чисто эритроидный лейкоз. При этом первый подтип чаще встречается у взрослых пациентов, а второй подтип в основном наблюдается у пожилых пациентов и характеризуется более низкой выживаемостью [6]. Однако острый чисто эритроидный лейкоз может встречаться и в детском возрасте.
Острый эритромиелоидный лейкоз определяется наличием в костном мозге ≥ 50 % от всей ядерно-клеточной популяции эритроидных предшественников и ≥ 20 % миелобластов от неэритроидной клеточной популяции; острый чисто эритроидный лейкоз представляет неопластическую пролиферацию незрелых клеток, коммитированных исключительно в эритроидную линию (≥ 80 % клеток костного мозга) с отсутствием значимого миелобластического компонента [3].
Эритролейкоз можно рассматривать как многоступенчатую модель лейкемогенеза. На начальных стадиях развития эритролейкоза выделяют несколько основных провоцирующих событий. К ним относятся нарушения, не затрагивающие последовательности ДНК, но приводящие к экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию эритроидных клеток; нарушение регуляции микро-РНК; изменения уровня фактора транскрипции, ведущие к остановке дифференцировки и устойчивости к апоптозу среди проэритробластов. В итоге, проэритробласты становятся функционально дефектны, неполноценны, гиперпролиферативны; отмечается накопление мутаций в генах сигнального путь, включая TP53, из-за извращенной клеточной пролиферации, приводящей к лейкемической трансформации дефектных проэритробластов. Последующему поддержанию и размножению лейкозных бластов способствует постоянное присутствие генетических/эпигенетических изменений в уже трансформированных проэритробластах [5].
Острый эритромиелоз характеризуется наличием в костном мозге всех стадий эритроидных предшественников, при этом преобладают наиболее незрелые формы. Выявление подобных изменений требуют проведения дифференциальной диагностики с такой патологией, как гемолитические анемии, пернициозная анемия, а также с любой другой патологией, на фоне которой наблюдается неэффективный эритропоэз.
Морфология ядросодержащих красных клеток при остром эритролейкозе бывает весьма различной: от мало отличающихся от нормальных клеток, до двух- и трехъядерных эритробластов с перекрученными ядрами неправильной формы. Очень часто патологические клетки напоминают мегалобласты пернициозной анемии и лишь отсутствие ретикулоцитарного криза и признаков улучшения в ответ на терапию витамином В12 заставляет усомниться в предполагаемой пернициозной анемии. При остром эритромиелозе нередко может наблюдаться дифференцировка клеток до стадии оксифильного нормоцита и до эритроцита, а не только до проэритробластов.
Следует еще раз подчеркнуть, что морфология бластных клеток при остром эритролейкозе может быть различна. При остром чисто эритроидном лейкозе субстрат опухоли представлен ядросодержащими клетками красного ряда и недифференцируемыми бластами, в то время как при остром эритромиелоидном лейкозе наряду с лейкозными клетками красного ряда встречаются и миелобласты.
Одновременное присутствие в костном мозге и крови эритробластов и их потомства, миелобластов, монобластов и даже мегакариобластов может быть объяснено возникновением данного лейкоза на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, которая частично сохраняет способность к дифференцировке по двум или трем направлениям. [1, с. 84-86]
Таким образом, наиболее значимым методом диагностики острого эритролейкоза является исследование костного мозга. При этом при остром эритромиелозе в костном мозге обнаруживаются морфологически распознаваемые формы – проэритробласты, с большим центральным круглым ядром (может быть фрагментированное ядро), диспергированным хроматином, от одного до нескольких ядрышек и глубоко базофильной агранулярной цитоплазмой. Однако лейкозные бласты могут быть остановлены на различных стадиях созревания, при этом минимально дифференцированный эритролейкоз поражает клетки на стадии BFU-E, а более зрелые морфологические формы характеризуются клетками, пораженными на более поздних стадиях созревания, например, на стадии CFU-E. В этом контексте иммуногистохимия или проточная цитометрия могут различать клетки на основе маркеров, экспрессируемых в предшественниках ранней стадии, включая CD71 (переносящий рецептор-1) и ферритин H [5]. CD-71 высоко и избирательно экспрессируется в предшественниках эритроидов на всех стадиях созревания. Ферритин H представляет собой растворимый запасной белок железа, экспрессируемый в ранних предшественниках эритроидных клеток, в том числе при остром эритромиелозе. Эти маркеры могут иметь решающие значение в диагностике острого эритролейкоза в сравнении с другими морфологическими формами миелоидной лейкемии. E-кадгерин - еще один высокочувствительный и специфичный маркер незрелых эритробластов, помогающий дифференцировать чисто эритроидный лейкоз от эритроидных новообразований. Последовательное интактное созревание пролифераций эритроидов, наблюдаемое в спектре МДС-эритроид / миелоидный лейкоз, не происходит при чисто эритроидном лейкозе [5].
Также при остром эритролейкозе проводится цитогенетическое исследование.
Обычный цитогенетический анализ проводится на метафазных клетках с G-полосой, полученных из аспиратных культур костного мозга, с использованием стандартных методов во время первоначальной диагностики. Наличие или отсутствие моносомного кариотипа, который определялся как включающий по крайней мере две аутосомные моносомии или одну моносомию с дополнительными структурными аномалиями, также используется для стратифицированных случаев [6].
На цитогенетическом уровне в большинстве случаев чисто эритроидный лейкоз имеет сложный кариотип, с частыми аномалиями, включающими хромосомы 5 и 7 случайные гены слияния, вторичные по отношению к хромосомным транслокациям, были описаны в чисто эритроидном лейкозе, такие как t(1;16)(p31;q24)/NFIA‐CBFA2T3 и t(11;20)(p11;q11)/ZMYND8‐RELA [9]. При остром эритроидном лейкозе наблюдается абберантный кариотип. Наиболее часто мутируют TP53, RUNX1, NPM1 и DNMT3A, также могут наблюдаться мутации других генов и белков, но в меньшей степени и не у всех пациентов. Нарушения в генах сильно зависят от возраста, особенно тех генов, которые управляют клональным кроветворением, так, например, мутации чаще наблюдаются у пожилых людей по сравнению с детьми. Высокая частота мутации TP53 способствует объяснению неблагоприятного исхода при остром эритромиелозе, так как именно этот ген отвечает за стабильность генома и за генетическую однородность клеток в целостном организме.
Тактика лечения у пациентов с острым эритромиелозом всегда должна учитывать цитогенетическое исследование и, в будущем, молекулярные мутационные профили с акцентом на NPM1, RUNX1 и TP53 [7].
На сегодняшний день изучение кариотипа пациентов с острым эритролейкозом находится на стадии исследования, а значит до конца еще не ясен механизм развития мутаций, их количество и последствия.
Для идентификации лейкозных бластов при остром эритролейкозе, также как и при других типах лейкоза, используется цитохимическое окрашивание. Некоторые бласты типа М6 (острый эритролейкоз) проявляют PAS-реакцию [4].
Таким образом, на фоне острого эритролейкоза преобладает эритроидная популяция. Появление в крови большого количества эритробластов (до сотен тысяч в 1мм3) наряду с присутствием миелобластов и других молодых клеток белой крови, свидетельствует о наличии особого системного заболевания у человека– эритромиелоза. Исследование костного мозга является наиболее значимым методом диагностики. Метод позволяет выявить все стадии эритроидных предшественников, при этом преобладают наиболее незрелые. Идентификация лейкозных бластов проводится с помощью цитохимического окрашивания, иммунофенотипического анализа. Также возможно цитогенетическое исследование.