Введение. Гинекомастия – это доброкачественное, одно-или двустороннее увеличение грудных желез у мужчин, возникающее вследствие пролиферации железистой, соединительной и жировой тканей. Гинекомастияв переводе с латинского языка (gynes – женщина, mastos– грудь, молочная железа) означает «женственная грудь». По гистологическому признаку она делится на паренхиматозную (пролиферация молочных протоков с образованием долек) и интерстициальную (пролиферация интерлобулярной и перидуктальной ткани с разрастанием соединительной ткани и отложением жира). Паренхиматозная трансформация является следствием воздействия эстрогенов, тестостерона и прогестерона. Интерстициальная трансформация связывается с предполагаемым усилением воздействия пролактина. [1]У взрослых мужчин молярное соотношение тестостерона и эстрадиола в плазме крови в норме составляет 300 / 1. Незначительное отклонение от этой величины в сторону снижения уровня андрогенов или повышения содержания эстрогенов может стимулировать пролиферацию ранее неактивной ткани грудной железы, что приводит к развитию гинекомастии.[2]
Гинекомастия, особенно длительно текущая, является фоном для развития рака грудной железы. Cоциальную значимость проблемы подчеркивает тот факт, что среди заболевших подавляющее большинство составляют мужчины трудоспособного возраста (от 18 до 60 лет) [3].
Цель исследования: анализ факторов, способствующих развитию гинекомастии у пациента с хронической сердечной недостаточностью.
Материалы и методы: рассмотрим клинический случай развития гинекомастии. Пациент С., 50 лет госпитализирован в стационар кардиохирургического центра с жалобамиболи в левой половине грудной клетки без четкой связи с физической нагрузкой, одышку при ходьбе на расстояние до 30 м, сердцебиение, выраженную общую слабость, отеки ног.
Из анамнеза заболевания: считает себя больным с 2009 г., когда впервые появилась одышка при небольшой физической нагрузке, приступы сердцебиений. С 2014г. на ЭКГ регистрировалась фибрилляция предсердий. Неоднократно лечился в стационаре по месту жительства, без существенного улучшения.
Результаты исследования. Рассмотрим клинический случай развития гинекомастии. Пациент С., 50 лет госпитализирован в стационар кардиохирургического центра с жалобамиболи в левой половине грудной клетки без четкой связи с физической нагрузкой, одышку при ходьбе на расстояние до 30 м, сердцебиение, выраженную общую слабость, отеки ног.
Из анамнеза заболевания: считает себя больным с 2009 г., когда впервые появилась одышка при небольшой физической нагрузке, приступы сердцебиений. С 2014г. на ЭКГ регистрировалась фибрилляция предсердий. Неоднократно лечился в стационаре по месту жительства, без существенного улучшения. По результатам обследований: ЭКГ от 10.04.18 г.: ритм фибрилляция предсердий, ЧСС 55-85 в минуту, блокада левой передней ветви п. Гиса. Нарушение процессов реполяризации в миокарде боковой стенки левого желудочка (ЛЖ), вероятно, ишемического генеза. Гипертрофия ЛЖ. Не исключаются рубцовые изменения в миокарде передне-перегородочной области.
ЭКГ №1304 от 13.04.18 г.: ритм фибрилляция предсердий. ЧСС = 75-120 в минуту, без существенной динамики.
Суточное мониторирование ЭКГ от 14.04.18 г.: регистрируется постоянная форма фибрилляции предсердий ЧСС 137-67 в минуту. Редкие желудочковые экстрасистолы, периодически ритмированные по типу бигемении, тригемении.Диагностически значимой ишемической девиации ST-Т не зарегистрировано. Интервал QT в пределах нормы. Усредненные параметры комплекса QRST в пределах нормы.
По данным эхокардиоскопии от 03.04.18г.: Аорта: основание: 36 мм восходящий отдел: 36 мм. Аортальный клапан (АК): 3-створчатый, створки уплотнены. Peгургитация на АК: Iстепени, градиент давления (ГД) на АК: 4,3 мм рт. ст. Левое предсердие (ЛП): 53 мм (84x63 мм). Правый желудочек (ПЖ): 31 мм. Правое предсердие (ПП): 82x58 мм. Митральный клапан (МК): створки уплотнены. Peгypгитация на МК: III степени. Систолическая функция ЛЖ: Конечный диастолический размер (КДР): 69 мм, конечный диастолический объем (КДО): 270 мл, фракция выброса (ФВ): 28%. Толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу: 10-12 мм. Толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ в диастолу: 12 мм. Трикуспидальный клапан (ТК): створки без особенностей. Peгypгитация на ТК: IIIстепени. Давление в правом желудочке: (P ПЖ) 40 мм рт. ст.
Легочная артерия (ЛА): 30 мм, створки легочного клапана (ЛК): без особенностей. Peгypгитация на ЛК: нет ГД на ЛК: 2,6 мм.рт. ст. Заключение: уплотнение стенки аорты. Умеренная гипертрофия миокарда ЛЖ. Диффузный гипокинез миокарда ЛЖ. Дискинез МЖП. Систолическая функция миокарда ЛЖ снижена. Дилатация полостей сердца. Недостаточность АК, МК, ТК. Признаки повышения давления в малом круге кровообращения. Выпота в средостении, плевральных полостях нет.
Ультразвуковое триплексное сканирование (УЗТС) брахиоцефальных артерий (БЦА) от 10.04.18 г.: Комплекс интима-медиа (КИМ) 10 мм, дифференцировка на слои нарушена. В устье внутренней сонной артерии (ВСА) справа локальная гиперэхогенная атеросклеротическая бляшка (АСБ), стеноз 15 %. Гемодинамически значимых стенозов и изгибов сонных артерий с 2-х сторон не выявлено. Непрямолинейность хода обеих позвоночных артерий, кровоток сохранен, снижен. По подключичным артериям кровоток магистральногo типа с двух сторон.
У3TC артериальной системы нижних конечностей, брюшной аорты и ее ветвей от 10.04.18 г.: диаметр брюшногo отдела аорты не увеличен. Гемодинамически значимых стенозов артерий нижних конечностей нет. Кровоток магистрального типа на всех уровнях с двух сторон.
УЗТС венозной системы нижних конечностей от 10.04.18 г.: заключение: умеренное расширение притоков БПВ на бедре с 2х сторон, на голени слева. Глубокие и поверхностные вены нижних конечностей проходимы на всех уровнях. Лимфостаза нет.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек от 11.04.18 г.: Заключение: гепатомегалия. Диффузные изменения поджелудочной железы. Парапельвикальная киста правой почки.
По данным УЗИ мочевого пузыря и простаты с определением остаточной мочи от 11.04.18 г.: патологии не выявлено.
УЗИ щитовидной железы от 05.04.18 г. Заключение: ультразвуковой патологии не выявлено.
Фиброгастродуоденоскопия от11.04.18 г.: заключение: эрозивный гастрит, поверхностный дуоденит.
Функция внешнего дыхания от 16.04.18 г.: вентиляционная функция легких в пределах нормы.
Компьютерная томограмма (КТ) головного мозга от 16.04.18 г.: Очагов патологической плотности в веществе головного мозга не выявлено.
Спиральная компьютерная томограмма (СКТ) органов грудной клетки от 16.04.18 г.: в легких без очаговых и инфильтративных изменений. Трахеобронхиальное дерево развито типично. Просвет трахеи и крупных бронхов не изменен. Внутригрудные лимфоузлы единичные диаметром до 11мм. в плевральных полостях и перикарде жидкости не визуализируется. Камеры сердца расширены. КТИ 61%. Аорта, ЛА не расширены. Отмечается склероз стенок аорты и коронарных артерий. Деструктивных изменений отсканированных костей не выявлено.
СКТ органов брюшной полости от 16.04.18 г.: печень значимо не увеличена. Паренхима печени однородной структуры. Внутрипеченочные желчные протоки и холедох не расширены. Желчный пузырь однородной плотности, стенка не утолщена. Поджелудочная железа диффузно неоднородной структуры за счет жировой перестройки. Парапанкреатическая клетчатка не изменена. Селезенка - не увеличена в размерах, структура однородна. Лимфоузлы брюшной полости не увеличены. Свободной жидкости в брюшной полости не определяется. Деструктивных изменений отсканированных костей не выявлено. В отсканированных отделах брюшной полости инфильтрации в межпетельной клетчатки не выявлено.
CKT забрюшинного пространства от 16.04.18 г.: признаки пиелоэктазии правой почки.
CKT органовмалого таза от 16.04.18 г.: мочевой пузырь содержит умеренное количество мочи, стенки его ровные, не утолщены, дефекты наполнения не определяется. Предстательная железа не увеличена в размерах, структура неоднородная.
Коронарография от 12.04.18 г.: тип кровоснабжения правый. Гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий не выявлено.
По данным лабораторных исследований: от 10.04.2018г.группа крови - О (I) первая, Резус-фактор - Rh(+)положительный, Hbs-Ag - отрицательный от 05.04.18г., HVC - отрицательный от 05.04.18г., ВИЧ - отрицательный от 05.04.18г., ИФА на сифилис - отрицательный от 06.04.18г.
Общий анализ крови: 10.04.18:Гемоглобин - 159г/л, Эритроциты - 5,57 *10 12/л, гематокрит - 51,1%, Лейкоциты - 6,4*10 9/л, Эозинофилы - 1%, Палочкоядерные - 2%, Сегментоядерные - 43%, Лимфоциты- 47%, Моноциты - 7%, Тромбоциты – 174*10 9/л, СОЭ - 3мм/ч. В дальнейшем без динамики.
Анализ мочи общий: 10.04.18г.:цвет – соломенно-желтый, Уд.вес – 1011, рН - 6,5, Лейкоцитов - 1-3х, Эпителий - 0-1.
Липидограмма10.04.18:хиломикроны – нет, общий холестерин - 2,32ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 0,88ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой и очень низкой плотности - 1,64ммоль/л, индекс атерогеннности - 1,86, триглицериды - 0,91Ммоль/л.
Гемостазиограмма10.04.18:АЧТВ - 34,0сек, Протромбиновый индекс - 82,2%, международное нормализованное отношение - 1,1, Тромбиновое время - 25,5сек, Фибриноген - 3,6г/л.
Радиоиммунологический анализ09.04.18г.:FT3 - 5,3пмоль, FT4 - 18,4пмоль, ТТГ - 13,6мМЕ/л, АТ-ТПО - 11,9мМЕ/л.
Биохимический анализ крови: 10.04.18: TBIL - 45,6 мкмольл, DBIL - 12,3 мкмольл, ALT - 16 Ед/л, AST - 26 Ед/л, TPROT - 68 г/л, UREA - 5,3 Ммоль/л, CREAT - 96,3 Мкмоль/л, GLUC - 4,28 ммоль/л, K - 4,51 ммоль/л, Na - 142,1 ммоль/л. 13.04.18: UREA - 4,8 Ммоль/л, CREAT - 89,4 Мкмоль/л. 16.04.18: TBIL - 27,1 мкмольл, DBIL - 7,8 мкмольл, ALT - 36 Ед/л, AST - 48 Ед/л.
Консультации специалистов:
Гастроэнтеролог от 16.04.18 г.: хронический эрозивный гастрит, хронический дуоденит, стеатогепатоз.
Эндокринолог от 17.04.18 г.: Ожирение Iст., алиментарно-конституциональное, по абдоминальному типу. Субклинический гипотиреоз, вероятно, кордарон индуцированный.
Лор от 18.04.18 г.: Левосторонний наружный отит.
Уролог от 18.04.18 г.: хронический простатит, пиелоэктазия справа.
Гематолог от 19.04.18 г.: симптоматический (вторичный) эритроцитоз.
Диагноз заключительный клинический основной: дилатационная кардиомиопатия. Нарушение ритма по типу постоянной формы фибрилляции предсердий;Осложнения: ХСН II Б, ФК II; вторичная ишемическая нефропатия, хронический тубулоинтерстициальный нефрит, ремиссия, ХБП 2 ст., СКФ - 82 мл/мин, ХПН 0-1 ст.; Сопутствующие:ожирениеIст . (ИМТ=30,6 кг/м2 ), алиментарно - конституциональное , по абдоминальному типу; субклинический гипотиреоз, вероятно, кордарониндуцированный; хронический простатит, пиелоэктазия справа; левосторонний наружный отит.
Обсуждение. В соответствии с рекомендациями по лечению хронической сердечной недостаточности ESC [4], пациент получил следующее лечение: антикоагулянты (ривароксабан), статины (аторвастатин), бета-адреноблокаторы (бисопролол), (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (рамиприл), диуретики (эплеренон, торасемид), ингибиторы протонной помпы (омепразол).Состояние при выписке удовлетворительное.При выписке назначена следующая медикаментозная терапия: аторвастатин – 20мг на ночь; ривароксабан – 20мг вечером; бисопролол– 2,5мг утром; рамиприл 10мг * 1р. вечером; торасемид – 10мг утром; эплеренон – 25мг утром в течение 1 месяца с переходом на 50мг 1р утром постоянно.
В июне 2018г пациент обратил внимание на увеличение в объеме, уплотнение и болезненность при пальпации молочных желез. Постоянно принимал назначенное выше лечение. При анализе получаемой терапии внимание было привлечено к эплеренону. Однако эплеренон был специально разработан для селективного связывания с рецепторами минералокортикоидов, чтобы минимизировать взаимодействие с рецепторами прогестерона и андрогена.
В последнее десятилетие накоплено множество научных доказательств, показывающих эффективность и безопасность препарата в различных клинических условиях, включая сердечную недостаточность и артериальную гипертензию [5-8]. Эплеренон, как правило, хорошо переносится. Наиболее частым побочным эффектом является гиперкалиемия. Сексуальные побочные эффекты (к которым относится гинекомастия) являются более необычными и встречаются крайне редко (<1% случаев) из-за селективности эплеренона [9,10]. Аффинность к рецепторам андрогенов у эплеренона в 370 раз ниже, чем у спиронолактона. Кроме того, в отличие от спиронолактона, даже при высоких концентрациях он вообще не связывается с рецепторами прогестерона и глюкокортикоидов [11]. Почему же гинекомастия на эплеренон развилась именно у этого пациента. По данным литературы, имеется ряд заболеваний, повышающих риск развития гинекомастии [12,13]. Известно, что инактивация стероидных гормонов происходит в основном в печени, почках и в меньшей степени – в кишечнике. В печени неактивные метаболиты гормонов распадаются на растворимые соединения, а затем выводятся из организма с мочой. Часть метаболитов попадает в кишечник с желчью в виде конъюгатов, где после процессов гидролиза вновь поступает в кровь. Таким образом, нарушение функционирования этих органов может привести к нарушению механизмов метаболизма стероидных гормонов и, соответственно, к изменению их концентрации в крови. У нашего пациента имелись жировой гепатоз и вторичная ишемическая нефропатия, которые могли оказать влияние на метаболизм половых гормонов в сторону повышения концентрации. Кроме того в отношении сопутствующей патологии различных органов и систем у пациентов с гинекомастией была установлена следующая распространенность: патология предстательной железы – 90 (57,7 %) случаев, сердечно-сосудистой системы – 81 (51,9 %), желудочно-кишечного тракта –42 (26,9 %), эндокринных органов – 22 (14,1 %) [1]. У нашего пациента имелась дилатационная кардиомиопатия с хронической сердечной недостаточностью IIа. ФК III., субклинический гипотиреоз, хронический простатит, алиментарно-конституциональное ожирение. Повышение уровня эстрогенов может наблюдаться при приеме препаратов, содержащих эстрогены, а также лекарственных средств, обладающих эстрогенными или антиандрогенными эффектами. Примеры фитоэстрогенов: генистеин, содержащийся в соеи других бобовых растениях; 8-пренилнарингенин,содержащийся в хмеле[1].
К развитию гинекомастии у мужчин приводит употребление следующих лекарственных средств и наркотиков: амфетаминов, противоопухолевых средств, блокаторов кальциевых каналов, циметидина, диазепама, наперстянки, эстрогенов, флутамида, хорионического гонадотропина человека, ИАПФ, изониазида, кетоконазола, марихуаны, метилдопы, метронидазола, опиатов и опиоидов, пеницилламина, резерпина, спиронолактона, трициклических антидепрессантов [14].
В нашем случае пациент принимал ИАПФ рамиприл, который мог способствовать появлению явлений гинекомастии. В дальнейшем рамиприл был заменен на валсартан/сакубитрил, не имеющий такого побочного действия и превосходящий по эффективности ИАПФ в лечении ХСН. Однако лидером среди медикаментозных препаратов, способствующих развитию гинекомастии является спиронолактон[15]. В нашей схеме лечения он использован не был.
В связи с явлениями гинекомастии прием эплеренона был прекращен. Остальную терапию пациент продолжил принимать в том же объеме. Через месяц на повторном визите отмечает уменьшение болей в молочных железах, уменьшение размеров. По консистенции они стали мягкими.
Выводы. Учитывая четко прослеживающуюся причинно-следственную связь появления гинекомастии после приема в течение 2 мес. эплеренона и уменьшение явлений гинекомастии после его отмены, а также отсутствие каких-либо других препаратов, способных вызывать данные изменения в молочных железах, с большей вероятностью можно утверждать, что наш пациент попал в 1% случаев развития гинекомастии на фоне приема эплеренона.
Заключение. Представленный случай представляет интерес для широкого круга врачей, занимающихся лечением пациентов с хронической сердечной недостаточностью, поскольку позволяет учитывать факторы, способствующие развитию гинекомастии, и своевременно отменять препараты, вызывающие данные нежелательные явления.