Сетевое издание
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

1 1 1 2
1
2
2674 KB

Важнейшим защитным феноменом, мобилизующим функциональные системы организма, является боль. Она сопровождает около 90 % заболеваний, от 7 до 64 % населения периодически испытывают чувство боли, от 7,6 до 45 % страдают рецидивирующей или хронической болью, поэтому врачи часто используют нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) для симптоматической и патогенетической терапии [3].

Из представленных на фармацевтическом рынке производных фенилуксусной, фенилпропионовой и индолилуксусной кислот наиболее часто используют диклофенак и его натриевую соль, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен [1], схемы синтеза которых приводятся ниже.

Механизм действия этих препаратов связан с их способностью ингибировать синтез простагландинов, что уменьшает сенсибилизирующее влияние последних на чувствительные окончания, а это, в свою очередь, уменьшает эффект действия медиаторов и, в частности, брадикинина.

Ибупрофен (нурофен) – (RS)-2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота (синонимы: нурофен, бруфен, бурана и др.) может быть получен двумя способами. Первый способ, представленный на схеме 1, заключается в ацилировании изобутилбензола хлорангидридом уксусной кислоты в присутствии хлорида аммония в качестве катализатора с последующим цианированием полученного продукта и восстановлении цианогруппы до карбоксигруппы [2].

Схема 1

farm1.tif

Схема получения ибупрофена

Второй способ синтеза ибупрофена (по схеме 2) заключается в хлорметилировании изобутилбензола формальдегидом и хлористым водородом в присутствии цинка хлорида с получением 4-изобутилбензилхлорида, его цианировании, и восстановлении цианогруппы до карбоксигруппы [2].

Схема 2

farm2.tif

Схема получения ибупрофена

Кетопрофен – 2-(3′-бензоилфенил) пропионовая кислота (синонимами являются артрозилен, кетонал, быструмгель) синтезируют по схеме 3, из 3 – метилбензофенона, который подвергают бромированию с получением 3 – бром-метилбензофенона. Взаимодействием последнего с цианистым натрием получают 3-цианометилбензофенон, вступающий в реакцию с диэтиловым эфиром угольной кислоты в присутствии этилата натрия. Полученное производное алкилируют йодистым метилом, а затем полученный продукт подвергают кислотному гидролизу с получением кетопрофена [2].

Схема 3

farm3.tif

Схема получения кетопрофена

Фенопрофен – 2-(3′-феноксифенил)- пропионовая кислота (наиболее часто употребляемые синонимы: налфон, диста) синтезируют по схеме 4 из 3–гидроксиацетофенона, который этерифицируют бромбензолом с получением 3-феноксиацетофенона в присутствии калия карбоната и медных опилок [2].

Схема 4

farm4.tif

Схема синтеза фенопрофена

Исходными продуктами для синтеза диклофенака – 2-[ (2′,6′-дихлорфенил)-амино]- фенилуксусной кислоты (вольтарена), получаемого по схеме 5, являются 2-хлорбензойная кислота и 2,6-дихлоранилин [2].

Схема 5

farm5.tif

Схема синтеза диклофенака

1.2. Синтез ацетил- и пропионилкарбоновых кислот

Широкий спектр биологической активности производных ацетил- и пропионилкарбоновых кислот определяет перспективность исследования этих веществ с целью создания новых лекарственных средств, обладающих антивирусной, противораковой, антибактериальной, антиоксидантной и другими видами активности [3,4].

В последнее время большое количество работ, посвященных данному вопросу, было проведено сотрудниками научно-технологического центра органической и фармацевтической химии НАН РА и институтом тонкой органической химии им. А.Л. Мнджояна, а также Новосибирским институтом органической химии им.Н.Н. Ворожцова СО РАН [5,6,7].

1.2.1. Синтез йодметилатов аминоалкиловых эфиров замещенных уксусных и пропионовых кислот

В литературе синтез (2-диметиламино-1-метил- и 2-азепан-1-ил)этан-1-оловых эфиров и 4-азепан-1-илбутан-1 -оловых эфиров некоторых замещенных уксусных и пропионовых кислот осуществлен взаимодействием соответствующих аминоспиртов с хлорангидридами замещенных уксусных и пропионовых кислот в среде абсолютного бензола по схеме 6 [7].

Схема 6

farm6.tif

Получение йодметилатов аминоалкиловых эфиров замещенных уксусных и пропионовых кислот

1.2.2. Синтез N-[3-(4–замещенных фенил)-3- гидроксипропил]валинов, триптофанов и 3-([3-гидрокси-3-(4-замещенных фенил) пропил]амино)-3-фенилпропановых кислот

Данные соединения, согласно литературным данным, синтезированы восстановлением соответствующих N-[b-(4-замещенных бензоил)этил] аминокислот боргидридом натрия при комнатной температуре в воде или смеси этанол-вода (1:1) [6]. Синтез представлен на схеме 7.

Схема 7

farm7.tif

Получение N-[3-(4–замещенных фенил)-3- гидроксипропил]валинов, триптофанов и 3-([3-гидрокси-3-(4-замещенных фенил) пропил]амино)-3-фенилпропановых кислот

1.2.3. Синтез бетулина. N’-(N-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил)-3-амино-3-фенилпропионовая кислота

Согласно литературным данным, синтез предусматривает взаимодействие хлорангидрида бетулоновой кислоты (IV) с гидрохлоридом метилового эфир К-(9-аминононанолл)-3-амино-3-фенилпропионовой кислоты (V) в раствор дихлорметана в присутствии триэтиламина и последующий гидролиз сложноэфирной связи эфира VI гидроксидом натрия в среде тетрагидрофуран и метанола [5]. Синтез представлен на схеме 8.

Схема 8

farm8.tif

Получение бетулина. N’-(N-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-9-аминононаноил)-3-амино-3-фенилпропионовая кислота

Таким образом, поиск новых лекарственных средств, оказывающих противовосталительное и болеутоляющее действие остается актуальным.