Электронный научный журнал
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

БИОЭНЕРГЕТИКА РАКОВОЙ КЛЕТКИ

Батыршин И.И. 1 Кулиева А.Р. 1
1 Башкирский государственный медицинский университет
раковая клетка
карценогенез
опухоль
биоэнергетика
гликолиз
эффект варбурга
1. Оптимистическая о нкология. Лече ние, которое по могает. Але ксей Федорович Синяков, 2018
2. Brаndоn, M. M itосhоndri аl mutаtiо ns in саnсе r / M. Brа ndоn, Р. B аldi, D. С. W аllасе // О nсоgеnе. – 2006 Аug. – Vо l. 25, N 34. – Р. 4647–466 2
3. Wаllасе, D. С. M itосhоndri а аnd саnсе r: Wаrburg аdd rеssеd / D. С. W аllасе // Со ld Sрring H аrb. Sуmр. Qu аnt. Biоl. – 2005. – Vо l. 70. – Р. 36 3–374
4. DNА mutаtiо ns inсrеаsе tu mоrigеniсitу i n рrоstаtе с аnсеr / J. А. Реt rоs [еt аl.] // Р rос. Nаtl. Ас аd. Sсi. U S А. – 2005 J аn. – Vоl. 10 2, N 3. – Р. 71 9–724.
5. RОS-gеnеrаting m itосhоndri аl DNА mut аtiоns саn rеgu lаtе tumоr се ll mеtаstаs is / K. Is hikаwа [еt а l.] // Sсiе nсе. – 2008 M ау. – Vоl. 3 20, N 5876. – Р. 661–664.
6. УО «Витебс кий государст венный орде на Дружбы н ародов мед ицинский у ниверситет», г. Витебск, Рес публика Бе ларусь
7. Sаmudiо, I. M itосhоndri аl unсоuрl ing аnd thе W аrburg еffесt: mо lесulаr bаs is fоr thе rер rоgrаmming о f саnсеr се ll mеtаbоl ism / I. S аmudiо, M. F iеgl, M. А ndrееff //
8. Rеitzеr LJ, W iсе BM, Kе nnеll D. Еv idеnсе thаt g lutаminе, nоt sug аr, is thе m аjоr еnеrgу sоu rсе fоr сu lturеd Hеl а сеlls. J Biоl Сhе m. 1979 Ар r;254(8):266 9- 76.
9. Griguеr СЕ, О livа СR, G illеsрiе GУ. Е. G luсоsе mеt аbоlism hеtе rоgеnеitу i n humаn аnd mоusе m аlignаnt g liоmа сеll l inеs. J Nеurооnсо l. 2005 Sер;74( 2):123-33.
10. Rоssignоl R, G ilkеrsоn R, Аggе lеr R, Уаm аgаtа K, Rе mingtоn SJ, С араldi RА. Е nеrgу subst rаtе mоdul аtеs mitос hоndriаl st ruсturе аnd о хidаtivе с арасitу in с аnсеr сеlls. С аnсеr Rеs. 2004 Fеb;64( 3):985-93.
11. Smоlkоvá K, Bе llаnсе N, Sс аndurrа F, Gé nоt Е, Gnа igеr Е, Рlес itá-Hlаvаtá L, Jе zеk Р, Rоss ignоl R. M itосhоndri аl biоеnеrgеt iс аdарtаt iоns оf brе аst саnсеr се lls tо аglусе miа аnd hуро хiа. J Biое nеrg Biоmе mbr. 2010 Fеb;4 2(1):55-67.
12. Рlесitá-H lаvаtá L, Lеss аrd M, Sаntо rоvá J, Bеwе rsdоrf J, Jе zеk Р. Mitос hоndriаl о хidаtivе р hоsрhоrуlаt iоn аnd еnе rgеtiс stаtus а rе rеflесtеd bу mо rрhоlоgу о f mitосhоnd riаl nеtwо rk in INS-1 Е аnd HЕР-G 2 сеlls viеwеd bу 4 Рi miсrоsсору. Biосhim Biор hуs Асtа. 2008 Ju l-Аug;1777(7-8):8 34-46.
13. Hеrst РM, Bе rridgе MV. Се ll surfасе о хуgеn соnsu mрtiоn: а m аjоr соntr ibutоr tо се llulаr охуgе n соnsumрt iоn in glусо lуtiс саnсе r сеll linеs. Biосhim Biор hуs Асtа. 2007 Fеb;1767( 2):170-7.
14. Охidаtivе р hоsрhоrуlаt iоn is imр аirеd bу р rоlоngеd hуро хiа in brе аst аnd роss iblу in се rviх саrсi nоmа / S. Rоd riguеz-Еnr iquеz [еt а l.] // Int. J. B iосhеm. Сеll Biоl. – 2010 Осt. – Vо l. 42, N 10. – Р. 1744–1751.
15. Еnеrgу mеt аbоlism in tu mоr сеlls / R. Mо rеnо-Sаnсhе z [еt аl.] // F ЕBS J. – 2007 M аr. – Vоl. 274, N 6. – Р. 1 393– 1418.
16. Fоrmеntini, L. T hе mitосhо ndriаl biое nеrgеtiсs с арасitу оf с аrсinоmаs / L. Fо rmеntini, I. M аrtinеz-Rеуеs, J. M. Сuе zvа // IUB MB Lifе. – 2010 Ju l. – Vоl. 6 2, N 7. – Р. 554–560.
17. Аltеrаtiоn о f thе biое nеrgеtiс р hеnоtуре о f mitосhоnd riа is а h аllmаrk оf b rеаst, gаst riс, lung а nd оеsорhаgе аl саnсеr / А. Is idоrо [еt а l.] // Biос hеm. J. – 2004 Fеb. – Vо l. 378, рt. 1. – Р. 17– 20.
18. Wаvеs оf gе nе rеgulаt iоn suррrеss а nd thеn rеstо rе охidаtivе р hоsрhоrуlаt iоn in саnсе r сеlls / K. S mоlkоvа [еt а l.] // Int. J. B iосhеm. Сеll Biоl. – 2011 Ju l. – Vоl. 4 3, N 7. – Р. 950– 968.
19. Ibsеn, K. H. Thе Сrаbtrее еffесt: а rеviеw / K. H. Ibsеn // Саnсеr Rеs. – 1961 Аug. – Vоl. 21. – Р. 829–841.
20. Куликов, В. А. Метаболическое перепрограммирование раковых клеток / В. А. Куликов, Л. Е. Беляева // Вестн. ВГМУ. – 2013. – Т. 12, № 2. – С. 5–18.
21. Mitосhоndriаl рhоsрhоеnоlруruvаtе саrbохуkinаsе rеgmulаtеs mеtаbоliс аdарtаtiоn аnd еnаblеs gluсоsеindереndеnt tumоr grоwth / Е. Е. Vinсеnt [еt аl.] // Mоl. Сеll. – 2015 Осt. – Vоl. 60, N 2. – Р. 195–207.
22. Mitосhоndriаl рhоsрhоеnоlруruvаtе саrbохуkinаsе (РЕРСK-M) is а рrо-survivаl, еndорlаsmiс rеtiсulum (ЕR) strеss rеsроnsе gеnе invоlvеd in tumоr Сеll аdарtаtiоn tо nutriеnt аvаilаbilitу / А. Mеndеz-Luсаs [еt аl.] // J. Biоl. Сhеm. – 2014 Аug. – Vоl. 289, N 32. – Р. 22090–22102.

В прошлом столетии Отто Варбург обнаружил, что основным источником АТФ в опухолевых клетках является гликолиз. Согласно гипотезе Варбурга причиной активации гликолиза было необратимое повреждение дыхательной функции митохондрий, которое, в свою очередь, может приводить к опухолевой трансформации клетки. Однако гипотеза Варбурга постепенно теряла свою актуальность из-за отсутствия убедительных доказательств наличия митохондриальных дефектов в опухолевых клетках. Ученые стали полагать, что изменения в биоэнергетике опухолевых клеток, скорее, являются следствием, нежели причиной опухолевой трансформации клеток. Внедрение в клиническую практику в девяностых годах прошлого столетия позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой для визуализации опухолей возродило интерес научного сообщества к гипотезе Варбурга. Однако до сих пор вопрос о том, какую роль играет этот эффект в канцерогенезе, остается пока неясным. В настоящем обзоре мы попытались рассмотреть научные аргументы, поддерживающие или опровергающие гипотезу Варбурга.

Можно выделить шесть основных свойств, характеризующих рак

  1. Способность злокачественных клеток стойко сохраняться и неограниченно расти.
  2. Потеря раковыми клетками специфических функций, характерных для клеток нормальных тканей – их предшественников.
  3. Прорастание опухоли в окружающие ткани и их разрушение.
  4. Способность злокачественных клеток к распространению из первичного очага с током крови или лимфы по организму и оседание в различных тканях с формированием вторичных узлов (метастазов) такого же типа, что и первичная опухоль. При этом, если условия в организме становятся неблагоприятными для опухолевых клеток, процесс их размножения способен приостановиться, и тогда они могут в течение ряда лет пребывать в так называемом спящем состоянии. С наступлением благоприятных для них перемен опухолевые клетки вновь начинают усиленно расти. Давать метастазы способны все формы рака, однако частота и время их зависят от типа злокачественной опухоли.
  5. Общая самоинтоксикация и кахексия (крайняя степень истощения) на поздних стадияхразвития болезни.
  6. Способность к рецидивированию. Так, после хирургического удаления опухоли или исчезновения ее под влиянием лучевого лечения иногда, через тот или иной промежуток времени, возникает новая опухоль той же структуры, что и исходная. Связано это с недостаточностью разрушающих воздействий на злокачественные клетки, ослаблением защитных сил организма.[1]

Митоходриальная ДНК и канцерогенез

Митохондрии млекопитающих содер- жат геном длиной в 16,5 тысяч нуклеотидов, включающий 37 генов, из которых 13 являются компонентами дыхательных ферментов. Отсут- ствие гистонов и близость митохондриального генома к источникам образования активных форм кислорода делает митохондриальную ДНК высокочувствительной к мутациям. Му- тации митохондриальной ДНК обнаружены в различных злокачественных опухолях [1]. Эти мутации затрагивают как регионы, коди- рующие белки, так и «некодирующие» области ДНК. Мутации 13 генов, кодирующие белки митохондриальной цепи переноса электронов, могут вызывать изменения в активности кле- точного дыхания, и, таким образом, влиять на метаболизм раковых клеток. Частичное инги- бирование окислительного фосфорилирования вследствие мутаций митохондриальной ДНК повышает образование активных форм кис- лорода (АФК). Накопление АФК может об- уславливать появление мутаций протоонкоге- нов и запускать процесс репликации, приводя в итоге к развитию опухоли [2]. Исследования с заменой митохондриальной ДНК в опухоле- вых клетках на мутантную форму обусловило ингибирование окислительного фосфорилиро- вания, повышение образования АФК, усиление роста и метастатического потенциала этих кле- ток [3,4]. С другой стороны, недавними ис- следованиями митохондриальной ДНК, взятой из 1675 биопсийных образцов тридцати раз- личных видов злокачественных опухолей, не удалось найти доказательств того, что найден- ные мутации митохондриальной ДНК способ- ствуют развитию и распространению раковых клеток [5].

Потенциальным признаком нарушения функций митохондрий с последующим раз- витием феномена Варбурга также может быть явление разобщения окислительного фосфо- рилирования и тканевого дыхания, обнару- женное в лейкозных клетках [6]. Повышение экспрессии митохондриального белка UСР2 (unсоuрling рrоtеin 2), участвующего в этом процессе разобщения, было обнаружено при раке молочной железы, яичников, мочевого пузыря, пищевода, яичек, почек, легких, тол- стого кишечника и предстательной железы. Кроме того, показано, что экспрессия белков UСР2 в опухолевых клетках молочной железы линии MСF7 ведет к снижению митохондри- ального мембранного потенциала и повыше- нию метастатического потенциала этих клеток [7].

Гипотеза Варбурга: аргументы

И это В 1979 году Rеitzеr и соавторы показали, что клетки карциномы шейки матки исполь- зуют для образования АТФ предпочтительно окислительное фосфорилирование [8]. Так- же обнаружены некоторые линии глиомных клеток, сильно зависящие от окислительного фосфорилирования, а некоторые глиомные клетки, которые для получения энергии пред- почтительно используют гликолиз («глико- литические глиомы»), способны переклю- чаться на окислительное фосфорилирование в условиях дефицита глюкозы [9]. Подобное явление характерно и для опухолевых клеток шейки матки, легких, печени и поджелудочной железы [10-12]. Такая пластичность указывает на тесное взаимодействие между гликолизом и окислительным фосфорилированием с целью адаптации механизмов образования энергии к изменениям микроокружения. Исследованиями Р. Hеrst и M. Bеrridgе обнаружен ряд линий опухолевых клеток (HL60, HеLа, 143B, U937), использующих в качестве основного источника энергии митохондриальное дыхание [13]. Измерение в клетках HеLа вклада окислительного фосфорилирования в обра- зование АТФ показало, что в митохондриях этих клеток образуется 79% АТФ и только при гипоксии этот вклад снижается до 30% [14]. В ретроспективном обзоре один из авторов этих исследований Р. Морено-Санчез отметил, что, хотя гликолиз играет важную роль в энергети- ческом обмене опухоли, значительное коли- чество злокачественных опухолей в качестве источника энергии используют окислитель- ное фосфорилирование или окислительное фосфорилирование в сочетании с гликолизом [15]. Несмотря на отмечаемое в ряде исследо- ваний снижение числа и размера митохондрий [16-18], опухолевые клетки сохраняют способ- ность к быстрому переключению энергетиче- ского обмена от гликолиза к окислительному фосфорилированию в течение канцерогенеза. Это переключение также наблюдается и на уровне окисления глутамина, которое может протекать двумя способами: «аноксическим» с образованием лактата или окислением, сопря- женным с окислительным фосфорилировани- ем [19].

Взаимосвязь метаболизма глюкозы и глутамина в раковых клетках В раковых клетках метаболизм глюкозы и глутамина связаны друг с другом и активно координируются [20]. Уровень глутамина в клетках может влиять на характер захвата глюкозы. Так, повышение в клетке уровня глутамина, в конечном итоге, индуцирует усиление захвата глюкозы. В культуре опухолевых клеток с дефицитом глюкозы в питательной среде резко повышается активность фермента глутаматдегидрогеназы, который катализирует превращение глутамата в альфа-кетоглутарат, используемый в реакциях ЦТК. Это способствует выживанию опухолевых клеток даже при резко замедленном гликолизе. Напротив, торможение метаболизма глутамина в опухолевых клетках после экспериментального «выключения» глутаминазы компенсируется активацией в них пируваткарбоксилазы, которая использует пируват, образующийся в ходе гликолиза, для пополнения ЦТК оксалоацетатом. Недавно установлен еще один механизм выживания, по крайней мере, некоторых линий опухолевых клеток в условиях резкого недостатка глюкозы. Таким механизмом является метаболический путь образования фосфоенолпирувата из глутамина через повышение активности митохондриальной изоформы фосфоенолпируваткарбоксикиназы. Далее фосфоенолпируват используется для метаболических путей биосинтеза, в норме поддерживаемых метаболизмом глюкозы, таких как синтез серина и пуринов [21]. Необходимо отметить, что функция митохондриальной изоформы фосфоенолпируваткарбоксикиназы долгое время была неизвестной. Только в последнее время показано, что этот фермент является элементом программы выживания опухолевых клеток в стрессовых условиях при дефиците глюкозы, недостатке глутамина или стрессе эндоплазматического ретикулума [22]. Таким образом, существование механизмов метаболической адаптации опухолевых клеток к недостатку главных ее нутриентов предполагает, что одно лишь ингибирование гликолиза или ингибирование только метаболизма глутамина вряд ли могут быть достаточно эффективными стратегиями в противоопухолевой терапии. Очевидно, что полученные в настоящее время научные данные только подтверждают точку зрения Отто Варбурга, высказанную им еще в 1930-м году в предисловии к английскому изданию книги «Биохимия опухолей» о том, что «чтобы убить опухолевую клетку в живом организме путем лишения ее энергии, необходимо, как и в экспериментах in vitrо, ингибировать как брожение, так и клеточное дыхание».

Заключение

  1. Хотя вопрос о том, что же все-таки первично: метаболические ли изменения, которые запускают канцерогенез, или опухолевая трансформация клетки, которая вызывает метаболические изменения, – пока еще не решен, многие исследования показывают, что повышенная зависимость от гликолиза характерна для большинства злокачественных опухолей и что гликолиз обеспечивает опухолевые клетки молекулами АТФ и метаболическими интермедиатами для их роста и пролиферации.
  2. Есть два разных сценария, посредством которых митохондрии могут участвовать в канцерогенезе: а) дисфункция митохондрий – это первичная причина развития опухоли и аэробного гликолиза, б) дисфункция митохондрий – это всего лишь второй этап в метаболической перестройке опухолевой клетки, то есть следствие опухолевой трансформации клетки. Очевидно, что имеются примеры линий опухолевых клеток, у которых обнаружено снижение функции митохондрий, вызванное мутациями митохондриальной ДНК или ядерной ДНК, кодирующей некоторые митохондриальные белки. Напротив, в других линиях опухолевых клеток низкий уровень окислительного фосфорилирования может быть следствием усиления гликолиза, причиной чего являются гипоксия или генетические изменения онкогенов и генов-онкосупрессоров. Классическая дилемма «курицы и яйца» данной проблемы, к сожалению, пока не разрешена, но наличие тесной связи между онкогенами и эффектом Варбурга уже не вызывает сомнений.

Библиографическая ссылка

Батыршин И.И., Кулиева А.Р. БИОЭНЕРГЕТИКА РАКОВОЙ КЛЕТКИ // Международный студенческий научный вестник. – 2020. – № 2.;
URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=19985 (дата обращения: 13.08.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074