Электронный научный журнал
Международный студенческий научный вестник
ISSN 2409-529X

МЕХАНИЗМ ВЛИЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА РАЗВИТИЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Вовк О.А. 1 Купша Е.И. 1
1 Медицинская Академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО КФУ им. В. И. Вернадского
В данной статье рассказывается о механизме влияния различных генетических факторов, влияющих на развитие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, обусловленные генами предрасположенности, находящиеся в q-плече 6 хромосомы человека, к ним относиться HLA сублокуса DR в 3, 5, 74 (β-цепи) положении, также основные антигенные участки THSR такие как антигены к сублокусу А, аутоантитела к антителам В-клеток щитовидной железы, TPO и тиреоглобулина. Влияние IL-34 на резистентность тироцитов к апоптозу. Описание действия левотироксина на щитовидную железу и провоцирование переключения между тиреотропин регулирующими антителами. Появление родового и послеродового тиреоидита у матери и врожденных нарушений щитовидной железы в следствии действия антител, относящихся к IgG. Вышеуказанные факторы могут вызываться генетическими, стресс-ассоциированными причинами, ненормированным приемом препаратов. Исследования аутоиммунитета щитовидной железы проведенные за последние 40 лет могут представлять неплохую перспективу на будущее, но несмотря на эффективную терапию гипертиреоза Грейвса и тиреоидита Хашимото. А также стресс факторы и внешние факторы среды, плохая экология, пониженное содержание йода в воздухе и пище, вредные привычки, социально-экологические факторы, которые являются триггерными при дисфункции щитовидной железы и безвозвратно вызывают структурные, генетические и функциональные изменения органа.
аутоиммунные заболевания щитовидной железы
антитела к tshr
антитела к tpo
антитела к тиреоглобулину
действие левотироксина.
1. McLachlan SM, Rapoport B. Thyroid. 2013 Jan;23(1):14-24. doi: 10.1089/thy.2012.0374.
2. Medenica S, Nedelicovic O, Radojevic N, Stoikovic M, Trboievic B, Paiovic B. Eur Rev Med Phormacol Sci 2015;19(6):977-87
3. McLachlan SM, Rapoport B. Horm Metab Res. 2018 Oct 24. doi: 10.1055/a-0725-9297.
4. Tomer Y., Hasham A., Davies T.F. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan; 98(1): E144–E152. P. 74-75. doi: [10.1210/jc.2012-2408]
5. Colin Dayan and Vijay Panicker PMID 29375671; Thyroid research 2018 Jan;11(?):1 Published online 2018 Jan 17. doi: [10.1186/s13044-018-0045-x]
6. Dr. Sarantis Livadas, Dr. Christina Bothou, Dr. Ioannis Androulakis, Dr. Anastasios Boniakos, Dr. Nicholas Angelopous, and Prof. Leonidas H. Puntas. Thyroid. 2018 Oct 23. doi: 10.1089/thy.2018.0014.
7. Wang S, Lui Y, Zhao N, Cui X, Huang M, Li Y, Teng W. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 Oct 23; 9:629. doi: 10.3389/fendo.2018.00629. eCollection 2018.
8. Jonak O, Polubok J, Barg E. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2016;22(2):76-79. doi: 10.18544/PEDM-22.02.0055.
9. Jo K, Lim DJ. Korean J Intern Med. 2018 Nov;33(6):1050-1057. doi: 10.3904/kjim.2018.289. Epub 2018 Oct 30.
10. Springer D, Jiskra J, Limanova Z, Zima T, Potlukova. Crit Rev Clin Lab Sci. 2017 Mar;54(2):102-116. doi: 10.1080/10408363.2016.1269309. Epub 2017 Jan 19.
11. Lee HJ, Li CW, Hammerstad SS, Stefan M, Tomer Y. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: a comprehensive review. J Autoimmun (2015) 64:82. doi: 10.1016/j.jaut.2015.07.009
12. Schaarschmidt J, Nagel MB, Huth S, Jaeschke H, Moretti R, Hintze V, et al. Rearrangement of the extracellular domain/extracellular loop 1 interface is critical for thyrotropin receptor activation. J Biol Chem (2016) 291(27):14095–108. doi:10.1074/jbc.M115.709659

В наше время заболевания щитовидной железы являются актуальной проблемой. Так, по данным ВОЗ (всемирная организация здравоохранения), около 31% населения планеты страдает от тиреоидных заболеваний, причем в России заболевания такого характера встречаются довольно часто и составляют около 40% населения, а в некоторых районах доходит и до 95%. Самыми распространенными являются аутоиммунные заболевания щитовидной железы, а именно аутоиммунный тиреоидит или (тиреоидит Хашимото) и диффузный токсический зоб или (болезнь Грейвса), которые составляют 10-15%. Аутоиммунные заболевания обусловлены тем, что иммунная система человека начинает уничтожать клетки щитовидной железы, вследствие чего железа перестает выполнять свои определенные функции. Обычно, такие заболевания чаще встречаются у женщин, около 3-4%, но выявлены случаи и у мужчин, 1-1,5. Также данная патология наблюдается после прохождения курса лечения тиреоидными препаратами, а также у женщин во время беременности. На сегодняшний день выявлено три главных фактора, позволяющих выявить аутоиммунные заболевания, а именно: повышение уровня специфических аутоантител к рецептору ТТГ, тиреопероксидазе и тиреоглобулину, изменение концентрации ТТГ и изменение концентрации Т3, Т4 в крови. Вышеуказанные факторы могут вызываться генетическими, стресс-ассоциированными причинами и ненормированным приемом препаратов. Для лучшего понимания необходимо рассмотреть механизм влияния вышеприведенных причин на дисфункцию щитовидной железы.

Генетические нарушения являются первыми причинами появления аутоиммунных заболеваний. К ним могут относиться различные явления, например: наличие генов предрасположенности, структурные и функциональные нарушения в гене, кодирующим определенные элементы и вещества щитовидной железы. Среди общеизвестных генов предрасположенности наиболее значимый риск создают HLA-DR β1-Arg74 (человеческий лейкоцитарный антиген сублокуса DR, с аргинином в позиции 74 β-цепи), относятся к Т-клеточными эпитопами. Также, что является важным, гены главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II обеспечивают предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям. Тем не менее было подтверждено, что в домене МНС присутствуют различные гены предрасположенности, которые также участвуют в развитии заболеваний щитовидной железы. Некоторые гены уникальны для диффузного токсического зоба, такие как HLA-DR3 или для тиреоидита, HLA-DR5, которые находятся в q-плече 6 хромосомы человека. (рис. 1(а)). К факторам окружающей среды, являющимися триггерными в развитии болезни Грейвса и тиреоидита, относят: несбалансированная диета, избыточное поступление йода в организм, а также курение. [4, с.74-75]

  

Рис.1(а,б) 

На поверхности нормально функционирующей щитовидной железы находятся определенные рецепторы для тиреотропного гормона TSHR (Thyrotropin Stimulate Hormone Receptor), с которыми могут связываться определенные антитела TRA (Thyrotropin Regulate Antibodies) оказывающие стимулирующие- TSA (Thyrotropin Stimulate Antibodies) и блокирующее- TBA (Thyrotropin Block Antibodies) влияние на щитовидную железу. Эти самые антитела необходимы для поддержания нормальной функции щитовидной железы и регуляции выработки ее гормонов. Антитела связываются с определенный доменом рецептора и взаимодействуют с ним, оказывая либо активирующее, либо ингибирующее влияние. Известно более 50 различных нарушений в отдельных генах, вследствие которых нарушается экспрессия TSHR на поверхности клетки и связывание TSA и TBA c данными рецепторами становится невозможным.[1] К примеру, внеклеточная А-субъединица TSHR является основным антигеном, с которым связываются патологические антитела. Также, находящиеся на поверхности В-клеток щитовидной железы антитела являются высокоэффективными «антигенными рецепторами», с которыми связываются аутоантитела.[3] особое значение имеет концентрация и аффинность антител TSHR, которые играют решающую роль в переключении функциональных активностей TSA и TBA in vivo[1]. В дополнение к описанным выше Т-клеточным эпитопам многочисленные исследования выявили В-клеточные эпитопы TSHR-ECD. Структура Fab-фрагмента IgG определяет аффинность связывания с TSHR. Исследования показывают, что TSA взаимодействуют с N-концевой областью TSHR свободной субъединицы А и трансдуцирует сигнал через сайты связывания, отличные от сайта связывания TSH. ТВА распознает С-концевую область TSHR-ECD, также субъединицы А(рис.1(б) и рис.2). Разрабатываются новые формы терапии, такие как блокаторы малых молекул рецептора TSH (TSHR), но полное выздоровление не гарантировано и может потребоваться прохождение дальнейшего лечения. Измерение TRA играет важную роль в клинической практике. Метаанализ показал, что общая чувствительность и специфичность анализов TRA второго и третьего поколений в болезни Грейвса и тиреоидите Хашимото составляют 97,1 и 97,4%, 98,3 и 99,2%, соответсвенно. [11, 12]

Рис.2

Также важным является антитела к тиреоглобулину (TgAb), которые имеют схожий патогенез. Они представляют собой иммуноглобулин класса G. С клинической точки зрения, определение наличие TgAb в крови является важным так как они мешают прогнозированию дисфункции щитовидной железы. Повышение тиреоглобулина может свидетельствовать о разных заболеваниях, например рак щитовидной железы, но наличие аутоантител затрудняет достоверно определить тиреоглобулин в крови, что может повлиять на своевременное обнаружения заболевания. При уменьшении количества тиреоглобулина так же влияет на функцию щитовидной железы, как и уменьшение пероксидазы. [9] .Интересный факт, что гены предрасположенности HLA-DR3-5, являются главными антигенами тиреоглобулина и вызывают те же нарушения что и в TSHR, поэтому при болезни Хашимото наблюдается повышение антител, как и к TSHR, так и к ТРО.

IL-34 был впервые описан в 2008 году, и только недавно было выявлено его участие в развитии многих аутоиммунных заболеваний, однако неясно, является ли IL-34 регуляторным фактором при аутоиммунном тиреоидите. Он экспрессируется на эпителиальных клетках щитовидной железы и участвует в апоптозной резистентности тироцитов при тиреоидите и может быть потенциальным индикатором для оценки повреждения тироцитов. Но при аутоиммунных заболеваниях его экспрессия значительно снижается в ткани щитовидной железы, из-за чего может возникать массовая гибель тироцитов[7]

Ко второй группе причин относиться тиреоидит во время беременности и послеродовой, и терапия лекарственными средствами. Дисфункция щитовидной железы во время беременности классифицируется как форма гипотиреоза (положительность аутоантител щитовидной железы), гипертиреоза, аутоиммунное заболевание и также узлы щитовидной железы, рак и йодная недостаточность.[2] Эти состояния могут оказывать неблагоприятное воздействие на мать и плод, включая потерю беременности, преждевременные роды, недоношенность плода, отслойку плаценты и послеродовое кровоизлияние. Существует доказательство того, что аутоиммунитет щитовидной железы при ее нарушении отрицательно влияет на зачатие и результаты беременности, так как антитела TSHR преимущественно относятся к иммуноглобулинам класса IgG, которые могут проникают через плацентарный барьер и агрессивно влиять на развитие плода, а также оказывать негативное влияние на щитовидную железу и повышать риск врожденных отклонений. Необходимо подчеркнуть, что гормоны щитовидной железы оказывают влияние на развитие нервной и половой систем плода, органогенез и созревание гипоталамуса, гипофиза и щитовидной железы, так, в качестве примера, приведен случай, связанный с возникновением у ребенка 2.5-летняя болезни Грейвса. Девочка была госпитализирована с тахикардией и субфебрильной температурой, общей слабостью. При физическом обследовании у ребенка была обнаружена увеличенная щитовидная железа, а при лабораторных исследованиях выявили увеличение как FT3 (> 30 пг / мл), так и FT4 (3,43 нг / дл), а уровни антител против тиреоглобулина и к пероксидазе не были идентифицированы. Была диагностирована болезнь Грейвса. Через 2 месяца после поставленного диагноза у матери ребенка была диагностирована болезнь Хашимото. [8]

Наиболее интересным препаратом, который влияет на функцию щитовидной железы является левотироксин (LT4). Фармакологическое действие левотироксина — это восполнение дефицита гормонов щитовидной железы. Механизмы метаболических эффектов включают рецепторное связывание с геномом, изменения окислительного обмена в митохондриях и регулирование потока субстратов и катионов вне и внутри клетки. В больших дозах угнетает выработку тиреотропин-рилизинг гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза. Переключение между TBA и TSA (или наоборот) происходит у пациентов после терапии LT4. Появление TSA после введения LT4 может быть достаточным для противодействия ингибированию TBA. Возникновение «переключения» подчеркивает необходимость тщательного мониторинга и управления пациентами, а также необходимость отслеживания уровней TSA и ТВА, так как аутоантитела к рецепторам ТТГ в повышенных концентрациях могут быть обнаружены также у больных с зобом Хашимото, что может быть использовано для контроля эффективности проводимого лечения.[5, 6] В случае матери терапия левотироксина должна проходить на ранних стадиях беременности. Распространенность явного гипотиреоза при беременности составляет около 0,3-0,5%. Распространенность субклинического гипотиреоза варьирует от 4 до 17% и сильно зависит от определения ТТГ в крови. Гипертиреоз происходит в 0,1-1% от всех беременностей. Положительные показатели антител против пероксидазы щитовидной железы (TPOAb) распространена у женщин детородного возраста с частотой заболеваемости 5,1-12,4%. TPO-положительность может рассматриваться как проявление общего аутоиммунного состояния, которое может изменить процессы оплодотворения и имплантации или вызвать ранние аборты. Женщины, положительные на TPO, подвергаются значительному риску развития гипотиреоза во время беременности и послеродового периода. [10]

В заключении, вышеописанные данные дают понять, что важным является своевременная идентификация аутоиммунных заболеваний, чтобы как можно скорее начать лечение и предотвратить необратимые патологии органа. Эта цель требует прогресса в понимании патогенеза аутоиммунных заболеваний, «ключи» к которым являются сами аутоантигены щитовидной железы. Также важным аспектом является лабораторная диагностика дисфункции щитовидной железы населения, которая основана на концентрации в сыворотке ТТГ, Т3, Т4 и специфических антител. В настоящее время в большинстве стран предпочтение отдается методам отбора граждан с высоким уровнем риска заболевания для более тщательного контроля и предотвращения возможных рецидивов. Исследования аутоиммунитета щитовидной железы проведенные за последние 40 лет могут представлять неплохую перспективу на будущее, но несмотря на эффективную терапию гипертиреоза Грейвса и тиреоидита Хашимото, полное выздоровление невозможно. Но стоит отметить, что на сегодняшний день первостепенной причиной возникновения любых аутоиммунных заболеваний является- стресс. Современное общество с каждым годом становиться все более подвержено стрессу. При стрессе все системы организма работают на износ, вследствие чего организм становится более подвержены внешним факторам среды, а они не всегда благоприятны- плохая экология, пониженное содержание йода в воздухе и пище, вредные привычки, социально-экологические факторы, все это безвозвратно вызывает структурные, генетические и функциональные изменения органов, и один из органов-мишеней стресса является щитовидная железа. Опираясь на статистику за 2016-2017г. по Южно-Федеральному округу заболеваемость гипо- и гипертиреозами увеличилась 34600 человек до 37300, прибавка составляет почти в 7%.


Библиографическая ссылка

Вовк О.А., Купша Е.И. МЕХАНИЗМ ВЛИЯНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА РАЗВИТИЕ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Международный студенческий научный вестник. – 2018. – № 6.;
URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=19314 (дата обращения: 15.09.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252